D溶出方法开发ppt课件

1、溶出试验开发,一般观测,溶出试验是性能试验而不是绝对的 因此，没有“正确的”答案，不想含量，pH等,实验的目的,预期使用,质量控制,QC的溶出试验方法和分析过程应该尽可能简单 试验对过程中的改变因素敏感 不需要模拟生物代谢,相关的发展,剂型筛选试验应该是快速的模拟生物代谢的，但不需要适应其他用途 体内外相关性方法想要多复杂都可以,QC溶出试验,溶出检测性能 批间一致性 剂型均匀性 产品变更或剂型改变（文件变更）的影响,溶出表现体内活动,生理相关溶出试验 所有的产品应该使用相同的设备和相同的溶出介质（在进食和空腹环境下胃和肠相一致），这就使与体内溶出度产生最可能的相关性 生理相关溶出试验一度是提

2、供产品性能基线的试验 任何豁免生物学研究都是依赖生理相关溶出试验,我们要找的是什么,创新药,模拟理解的药物代谢动力学 预测纯粹的生物利用度 监控评估剂型改变的机制 管理必要的文件 在临床研究中出现剂型改变时可用的桥梁 确保变更文件的工具 QC管理规范,仿制药,比较生物利用度（生物等效性）的预测器 监控评估剂型改变的机制 管理必要的文件 在临床研究中出现剂型改变时可用的桥梁 确保变更文件的工具 QC管理规范,影响溶出的因素,原料药的固有特性,溶解度 引湿性 粒径 晶型 形态 表面积 密度,剂型,辅料 硬度 过程 稳定性,原料的溶出固有溶出度,固有溶出度,固有溶出度的溶出速率对新的化学药物的发展期

3、间是重要的，尤其可以预测生物利用度潜在的问题 固有溶出度的溶出速率受固体饱和特性如晶型（包括多晶型和溶剂化物以及非结晶度的程度）的影响 杂质的存在也能显著影响原料的溶出特性,两个官方方法：旋转盘和静止盘 都使用常规的溶出池，都要求在检测过程中准备物质压缩盘,测定显著的固有溶出度,不变的表面积溶出速率报道质量单位s-1，溶出流量被报道质量单位cm-2.s-1.溶出流量通过压缩的表面积和溶出速率的分度来计算,固有溶出度,当像表面，搅拌，搅拌速度，pH，溶出介质的离子强度的一些条件是常数时，固有溶出速率就是纯的原料药的溶出速率,溶解度为S的物质A从每个平面表面积A溶出 溶解速率-dm/dt（m表示质

4、量，t表示时间） dm/dt=VdC/dt=-kA(S-C) K是固有溶出速率常数，C是在时间t时的浓度,粉末溶出度表面固有溶出度,然而，制成粉末的原料药的固有溶出度是不可能检测出的，因为在溶出过程中是不可能测定表面积的,粉末溶出度是指变成粉末的原料在指定溶出介质中的溶出度 这是取决于溶出方法的极其变化的数 与更多的与设计的溶出过程相关 它可以比较原料药不同粒径或晶型间的差异,仪器,这不是被接受测定粉末溶出度的标准方法。可能的事是： 流通池 往复筒 由原料药（和填充物）装满+沉降装置组成的浆,粒径和晶型,监控微粉化,溶出度可以给出比激光更加实事求是的关于粒径的性能检测结果,设备的注意事项溶出试

5、验性能测试和分析方法的综合,溶出,仪器 搅拌 沉降装置 溶出介质 观测 取样 过滤 简单的剂型 快速释放剂型 不可溶药物 混合药物,含量,含量开发 验证 分析 接受标准 试验方法的验证 溶出试验 分析过程,建立溶出方法,试验方法学的选择 仪器选择 篮法 rpm 浆法 rpm 最高的仪器 沉降装置 往复筒 流通池 其他 溶出介质的选择 脱气 转换媒介 漏槽条件 适当的采样 最后分析 紫外、液相等,在整个溶出期间和条件下药物应该的足够稳定 药品在溶出介质中显现适当的动态溶解性以便于不要过度的限制溶出试验条件下的溶出速率 溶出试验方法中提到的溶出介质，体积，若干的剂量单位必需提供充足的分析敏感性 提

6、到的试验方法应该满足产品期望的强度 提到的溶出度试验在合理的搅拌/时间的条件下有合理的溶出速率,旧的溶出设备,流体力学和圆锥效应,圆锥效应,圆锥效应,重的颗粒,圆锥效应转速的改变,桨设计改进,山顶型溶出杯,山顶型溶出杯可能会有好的溶解度结果，然而，它的结果一点也没有重现性，因为片剂掉落方向可以在水槽中从简单的队列到像赛车场似地转动 因此当轻微改变片剂的几何学时，可以看到溶出结果具有显著差异,搅拌,做篮法时，在低流速区域，自由对流对溶出速率的分析有重要的贡献,制剂设计因素影响锥型形成,搅拌速度 50rpm-70rpm 100rpm一般不被接受 颗粒密度 崩解模式 侵蚀 崩解,制剂设计影响,颗粒密

7、度桨法 50rpm,微晶纤维素 密度：1.56g/ml 磷酸钙 密度：2.80g/ml,颗粒密度浆法 75rpm,微晶纤维素 密度：1.56g/ml 磷酸钙 密度：2.80g/ml,沉降装置,漂浮片剂和胶囊 粘性的和重的片剂,使用沉降装置的原因,漂浮的药品 一些改善释放速率的药品 胶囊 轻的药品倾向于随着溶出介质跳跃或旋转 粘在溶出杯一侧的药品 沉降装置有时需要使药品保持在溶出杯的中心（但有时一些沉降装置会引起中心偏移,沉降装置的变迁,沉降装置的变化,最近两种沉降装置方法可选择,溶出试验中四边形悬浮篮搅拌速度的影响,比较不同溶出系统,溶出介质的选择,第一个选择,水,好处,便宜 现成的 容易处理

8、 如果溶出速率显示与pH无关，水是适用的，也就是中性分子和一些MR formulations,坏处,水的来源影响质量 每天pH都会变化 没有缓冲能力，辅料会影响pH,昂丹司琼水-浆法,0.1N或0.01N盐酸,1999年，为了减少有害溶剂的破坏，USP提出改变专论中的0.1N为0.01N盐酸 较少酸的浪费 生理学方面更好的代表了进食完胃的pH 大部分百分比世界人口是胃酸缺乏的，在这些国家普遍使用0.01N盐酸能更精确的代表生物学方面的溶出介质（日本,一些专论作出了修改但绝大多数未做修改 0.01N盐酸非常稀释，pH会被药物和/或辅料改变 磷酸钙在0.01N盐酸中不溶解，但在0.1N盐酸中溶解

9、备注：最近USP中有方法使用了0.001N盐酸,0.001N盐酸是怎么回事,0.001N盐酸是怎么回事,在任何USP专论中，对于售向美国的药品来说，溶出试验反映经FDA批准的溶出条件。首先，药品被批准了，然后我们把溶出试验增加到专论中。在USP专论中的非所非那定盐酸片test 2溶出度是特定的，它是特殊药品被批准售向美国,欧洲药典的缓冲液,奎硫平案例研究缓冲液的影响,奎硫平的药代动力学,口服后快速吸收 1.5小时达到最大血药浓度 片剂100%生物利用度与溶解相关 奎硫平的生物利用度仅仅受食物的影响,FDA BE要求下面三方面研究 1.空腹时单剂量25mg 2.进食后单剂量25mg 3.对于精神

10、分裂症病症稳定的病人来说，300mg的稳定性研究,官方溶出度要求,FDA数据库,富马酸奎硫平片 浆法 转速 50rpm 溶出介质 水 体积 900ml 取样时间点（min）10，20，30和45,欧洲指南,三种溶出介质 0.1N盐酸 醋酸缓冲液pH4.5 磷酸缓冲液pH6.8,300mg片剂浆法 50rpm,奎硫平25mg浆法 50rpm,问题,这个药品生物等效吗,1.Tmax是1.5h 2.100生物利用度 3.在盐酸中比原研药溶出度快 4.都在约20min内溶出完全 在低剂量时为什么会有溶解度的问题 ，而不是高剂量？ 仅有的明显的浓度效应可能是富马酸奎硫平与缓冲液浓度的比率,监管机构会怎么

11、做？也就是他们会允许豁免生物学研究吗,300mg在20min内，在盐酸中，仿制药比原研药溶出快，但溶出度超过了80% 25mg在磷酸缓冲液pH6.8中没有通过f2因子验证，原研药也完全没达到60%的溶出度,奎硫平25mg浆法 50rpm,溶出介质漏槽条件,漏槽条件,随着浓度达到饱和，溶解速率将增加 在绝大多数药物吸收中，药物进入血液时被稀释以便表现的就像水槽 这就意味着药物一边溶解一边吸收,漏槽条件,漏槽条件被 认为是极其重要的已经很多年了 这是建立在胃肠壁两侧的药物浓度达到快速平衡并表现的就像水槽（也就是药物一边溶解一边吸收）的观念的基础上,常规观念,大量的溶出介质应该至少达到三次饱和溶液

12、在这些漏槽条件下浓度梯度的影响是可用忽略的,大的溶出杯ICH Q4B,但是等一下 这是生理学上的而不是化学过程 如果我们想要模拟生物学，用这么大体积我们 怎么办？ 胃的体积估计在250ml左右，因此 如果药物完全溶解在胃里 或 在胃内吸收 与2L和4L体积的溶出杯有什么相关性,漏槽条件可能是谬论,药物在溜走之前必须溶解 如果溶解速率（也就是对于极快速溶解的药物）比吸收速率慢，那么溶解就不会发生在漏槽条件下 在这种情况下，任何满足漏槽条件溶出试验都不可能是模拟生物体的,漏槽条件,如果药物不好溶解，那么溶解性就变成了限速部分 在这些情况下漏槽条件是没有相关性的 开发方法，测定漏槽条件，这个方法可能

13、不具有生物模拟作用 胃的体积时250ml，用4L体积的溶出杯测定漏槽条件的相关性,漏槽条件,漏槽条件？如果溶解速率比吸收速率快,监管机构对漏槽条件的看法,监管机构的权威人士仍然会要求溶出度达到85%以上 USP建议溶出介质的体积应该足以承受住至少3次小于饱和浓度的最终浓度 与新的EMA指南相关的问和答部分，还有一线希望,在EGA会议中EMA的问和答,问题,漏槽条件不能在3中溶出介质中完成 这些试验结果应该报道出来吗？ 在这种情况下要求与参比制剂有相似性吗？ 例如要求25和10mg间的相似性吗,回答,在3种溶出介质中比较的溶出试验的结果应该很好地体现在MAA中，不管漏槽条件是否达到 判断试验药品

14、不同强度之间可能的不同是建立在参比制剂相应强度的表现的基础上的，这样可以确定药物之间不同的相关性,布洛芬片漏槽条件和BCS豁免生物学研究非class 1药物的案例研究,布洛芬未通过生物学研究 V 漏槽条件,这我们可以看到尽管通过了官方的溶出度试验也有可能不通过布洛芬生物学研究 但我们可以进一步研究吗,布洛芬数据总结,口服Cmax1h到2h 大约100%的完全的生物利用度 在酸性pH下低溶解性，但是高渗透性 因此布洛芬可以归类为低溶解性/高渗透性的药物 有人提议对中间溶出度应该有一个BCS补充分类 酸性药物在pH1.2下有高溶解性 碱性药物在pH6.8下有高的溶解性,治疗风险与生物非等效性有关

15、布洛芬有广的质量范围（10-50mg/l）且中毒浓度超过100mg/l而且没有威胁生命的迹象 因此使用体外方法学替代体内生物利用度研究没有任何治疗风险 采纳一定的溶出度要求会减少风险,总结,对布洛芬这类固体口服制剂豁免生物学研究是经科学证明的，制剂在pH6.8的缓冲液中快速溶解（30min内溶出度达到80%） 试验药品表明与参比制剂在pH1.2，4.5，6.8下都具有溶出度相似性,对于那些水不好溶的药物，混合组成药品的溶出度方法,水不溶化合物,旧的方法，包括用于有机溶剂的药典方法 卡马西平 达那唑（异丙醇/0.1N，盐酸：4/10） 氯噻酮 这些创造了极端的仪器而且没有生物学意义 所有这些方法

16、都改为水介质加表面活性剂 但是现在酒精作为溶出介质用于证明剂量损失的存在,官方申明,FDA,含有表面活性剂的溶出介质比含有有机溶剂或其他非生理的物质的溶出介质能更好的模拟胃肠道环境，这使得溶出试验条件对于评估药品质量更加有用,USP,水溶液可以含有百分比的表面活性剂（例如，十二烷基硫酸钠，聚山梨醇酯，或十二烷基二甲基氧化铵）。通过显现在申报文件中不同浓度表面活性剂的溶出数据来确定需要使用表面活性剂及一定浓度,水不溶物使用表面活性剂（USP）选择表面活性剂根本毫无逻辑就像是纯粹的经验之谈,PWSDs的发展步骤,评估pH对溶出度的影响,0.1N盐酸 pH4.5醋酸盐缓冲液 pH6.8磷酸缓冲液,评

17、估不同的表面活性剂（性质上,阳离子 阴离子 非离子,用于PWSDS溶出的表面活性剂,聚山梨醇酯（吐温TM） 十二烷基硫酸钠（钠的十二烷基硫酸盐） 月桂基二甲基氧化胺 溴化十六烷基三甲胺（CTAB） 聚乙二醇类 聚氧乙烯山梨醇酐 辛苯聚醇（TritonX100） N,N-二甲基十二烷胺-N-氧化物 十六烷基三甲基溴化铵（HTAB,聚乙二醇 10 十二烷基醚 聚氧乙烯脂肪醇醚721 胆汁盐（脱氧胆酸钠，胆酸钠） 聚乙二醇蓖麻油（氢化蓖麻油） 壬基苯酚乙氧基化物（Tergitol） 环糊精 卵磷脂 氯化甲基苄基乙氧铵（季铵盐,十二烷基硫酸钠的具体问题,仅能与磷酸钠结合使用达到pH6.8，而不能与钾盐

18、。磷酸盐在室温下是沉淀物 在pH2.5以下存在稳定性问题 使用交联技术的两层溶出试验中使用酶类会变性 由于过多的表面张力减少导致过度起效,地高辛溶出试验,非诺贝特,非可电离组分（中性） 在水中几乎不溶 有非可电离组分，非诺贝特溶解性不受溶出介质pH改变的影响 高剂量=160mg 水溶液是0.008mg/ml因此BCS分类属于低溶解性药物 BCS指南，在整个pH1-7.5范围内，溶解度高于160/250=0.64mg/ml是可溶。溶解度建立在250ml体积基础上,54mg非诺贝特片 75rpm时溶出度,非诺贝特在十二烷基硫酸钠中溶解度,伐地考昔溶出度,酪洛芬溶出资料,记住几点,表面活性剂的使用不

19、是直接的 原料药不溶于它就会形成胶束 一些表面活性剂戏剧性地有较低的表面张力，它可能不是模拟生物学状态（SLS） 增湿性可能会导致比GIT中获得的更高的溶解度 知道离子表面活性剂的化学影响 磺酸盐在绝大多数pH下是胺类离子对 季铵盐在比pKa高2个pH单位时是羧酸类离子对,新的EMA指南,与药物产品相关的调查应该确定快速释放的特性并证明研究产品之间的相似性，也就是，鉴于生理学方面与实验pH条件有相关性，试验批次与参比批次体外溶出度应该有相似性。 然而，各自的结果在建立体内外相关性上不是一种可接受的方式。 pH条件至少应考虑pH1.2，pH4.5，pH6.8。需要追加调查药品有最小溶解度下的pH

20、值。 任何表面活性剂的使用严厉劝阻的,溶出介质选择的决断树,溶出介质的选择,溶出方法开发检查列表,1.考察1000ml，以防这个剂量在900ml里不溶但在1000ml里溶解 2. 在Henderson-Hasselbalch公式的基础上使用excel计算表；对于已电离的药品推荐：溶出介质的pH pKa时，酸；溶出介质的pH pKa时，碱。 3.考察下面的溶出介质：0.1N盐酸（pH1），pH4.5醋酸盐缓冲液，pH6.8磷酸缓冲液，水 加0.1%/0.5%/1%SDS（钾盐不形成缓冲液） 加0.1%/0.5%/1%CTAB 加0.1%/0.5%/1%吐温20（或第二优先是吐温80） 4.考察1

21、0倍剂量的溶解度是很难识别的，欧洲和美国首选的溶出介质是3到10倍的剂量的溶解度 5.如果漏槽条件不必满足，特别是对于BCS Class4的产品，在溶出介质中，剂量是1.5倍的溶解度 6.在试验过程中，pH可能会变化（可接受的变化是pH0.3个单位） 7.万一在酸性溶出介质中是不稳定的，考察稳定性可以接受的最低pH值的溶出介质。 8.接近完全释放：平均溶出度85%；允许规定60min后70%-80%的溶出度 9.搅拌速度是50rpm，假如由于形成锥形来调整搅拌速率，75rpm可能也是可选的 考虑到在项目的进一步研究中剂型可能发生改变，结论是圆锥现象不再影响剂量（50rpm不是优先选择条件,固定

22、成分的产品,多样原料药，也就是混合组成,已近存在很长一段时间 单一的系统是令人满意的 经费，转速和易于申请 生理学相关性 物质有完全不同的溶解度是不可能的,FDA复制粘贴 公司对于药物A和药物B只是频繁地简单的采纳已批准的溶出试验方法，给整体申请两种单独的试验 从法律上讲，FDA和USP很难拒绝这种方法 逻辑上呢？ 这些试验中的绝大多数案例来自单个组成的技术参数 几乎承认没有生物学意义，因为两种不同的试验系统不同模拟生物学相关性模式,混合药品复制粘贴 /scripts/cder/dissolution,格列本脲片/二甲双胍片 格列本脲片5

23、00ml，0.05M硼酸缓冲液 pH9.5 浆法 75rpm 二甲双胍片 1000ml，磷酸缓冲液 pH6.8 浆法 50rpm 卡比多巴/恩他卡朋/左旋多巴 卡比多巴和恩他卡朋 750ml 0.1N盐酸 篮法 50rpm 左旋多巴 900ml 磷酸缓冲液 pH5.5 篮法 125rpm,通过特别地自主研发地测试方法测定混合产品,二甲双胍/吡格列酮 900ml 0.1N柠檬酸，用0.2M二钠磷酸氢盐调节pH至2.5 浆法 50rpm Glimperide/罗格列酮 900ml 0.5%十二烷基硫酸钠的0.01N盐酸溶液 浆法 75rpm 格列吡嗪/二甲双胍 1000ml磷酸盐缓冲液 pH6.8

24、 浆法 50rpm,两种成分片剂的发展两种成分（A和B）缓释片,包含溶出度的药物产品说明书是建立在4批产品检验结果上的 假设溶出度不受粒径的影响 建立在这个假设的基础上，两种成分的分布粒径分布由筛子分析决定，应该制定相对宽泛的说明书 商业批次产品中成分A的溶出度不合格,A）为了增加成分A的溶出度，改善研磨过程，使它成为更加精细的粒径。 B）这个方法解决了溶出问题，但使得片剂脆弱，因此，需要增加产品硬度 C）成分B的溶出度又不合格,溶出方法的开发特定剂型,剂型,习惯是胶囊使用篮法进行测试，片剂使用浆法进行测试。 原因是胶囊会悬浮然而在蓝中进行溶出试验同样会产生问题。 依据取样时间和可能的pH梯度

25、，MR产品明显需要反映产品设计。 备注：不要使用篮法检测用油状物填满的明胶胶囊。明胶可能会阻塞篮孔，油状物会包在篮壁上而留在篮中,胶囊剂,尽管一般是使用篮法进行测试，但篮法不是最好的系统 加沉降装置的浆法产生的问题是重现性 在试验期间，会有塞子装置，滞留空气和胶囊折叠的问题使得结果不可靠 对于胶囊剂，不要考察5min之内的结果 使用明胶的其他问题是交联的形成,明胶胶囊工作组的报告,在1992年这个问题引起了FDA的关注，胶囊的溶出度不合格，但仍具有生物等效性 这就证明了，尽管形成薄膜，在体外是没有溶出的，在体内有是溶出的 在合适的溶出介质中添加胃蛋白酶或胰液素就会溶出薄膜，在体外溶出也被修复

26、2011年4月，建立了新的座谈小组 USP一般章节如果明胶胶囊的溶出度不合格，允许在溶出介质中添加胃蛋白酶或胰液素。座谈小组将重估试验过程，可能考察包括其他各种类型的酶，其他的浓度，最理想酶活力下的pH范围等,工作组证明两层试验的理论 药品在第一层溶出度不合格，在第二层合格，产品的性能被接受 在任何时候，两层溶出试验都适用于所有明胶胶囊和明胶包衣片产品，包括销售批次的释放,薄膜形成,所有的明胶胶囊都会发生这个现象（甚至是胶囊壳），这就是为什么它们要求下面规定 保质期 专用包装和储存条件,产生交联的一般因素,乙醛存在于药用活性成分，辅料，包装材料，储存过程中的降解 高湿度 玉米淀粉（环六亚甲基四

27、胺）中稳定剂的分解，这就形成了氨和甲醛，进一步产生交联反应 包含醛式官能团组分的人造线圈 聚乙二醇自动氧化成醛类 紫外光，特别是在高热和高湿条件下 加热能催化醛类的形成,第二层测试,布洛芬/假麻黄碱盐酸盐胶囊 第一层：0.05M磷酸盐缓冲液，pH7.2 第二层：0.05M磷酸盐缓冲液，pH7.2，每升中加NMT 1750 USP蛋白酶 USP胰液素 齐拉西酮盐酸盐胶囊 第一层：0.05M磷酸钠盐缓冲液，pH7.2+2%SDS（W/W） 第二层：0.05M磷酸钠盐缓冲液，pH7.2（700ml）+胰液素。15min后，保温，加含9%SDS的磷酸缓冲液 度他雄胺软凝胶胶囊 第一层：溶出介质：在0.

28、1N盐酸中加2% (w/v)的SDS 第二层：溶出介质：开始25min，在0.1N盐酸中胃蛋白酶（1.6g/L，标记为1：3000）（450ml）；在接下来的溶出试验中再加含SDS (4% w/v)的0.1N盐酸（450ml）。 尽管the Ph. Eur. and the EMEAand ICH指南明确参考两层试验方法，在许多意见书中都明确的被批准了,片剂形状对溶出度的影响,片剂，胶囊，栓剂或阴道栓大小的改变而没有改变成分的质量和数量以及平均质量数 1A的改变 比较再阐述产品的溶出度文件和老的文件，释放度和保质期结束时产品的技术参数没有改变（除了规格） 对于IR片剂这是真的，这对于绝大多数M

29、R片剂（释放速率和扩算表面相关）一般也是真的，绝大多数普通形状在表面积上有微小差异,案例研究,片剂尺寸,片剂直径的影响50mg微粉化的被压缩成囊片形状,确认为折线,任何推荐的溶出度试验数据必须通过最少12片独立分开的片剂产生,瞬间释放的片剂 分开片剂部分的溶出度数据应该满足最终产品的释放度要求,用裂线改进快速释放的片剂,MR固体口服制剂使用基质技术 溶出度应该显示的是两个极端硬度的数值 在整个对半分开的片剂部分，溶出度应该满足相似因子（f2）的标准,MR固体口服制剂使用被压缩的薄膜包衣成分 比较压缩前的粒子和压缩后的整体和劈开的片剂部分应该满足相似因子（f2）的标准，在压缩过程中确定粒子的完整

30、性,改进释放度的剂型,口服控释的制剂,剂型：片剂，胶囊，颗粒剂/微丸，微囊，凝胶剂 行动：保护性，缓释的特定位点作用 技术：薄膜包衣，基质，盐形式，离子交换,改进释放的形式,肠溶包衣 缓释 流体 压缩微丸,理解修饰释放聚合物的机制非常重要 明白不同pH下的释放速率是由于药物的溶解度或修饰释放聚合物的性质引起的是重要的,改进释放技术的地位,控释,指明系统能够提供一些真实得治疗控制，不管是否有时间性或空间性，或两者都没有 肠溶包衣片通过瞬时释放延迟释放 结肠释放通过瞬间释放也能达到延迟释放的目的,缓释,在长时间里提供药物治疗的剂型 定时释放 延长释放 长期释放 延迟释放，缓慢释放等,改进释放的产品

31、,肠溶包衣,肠溶包衣的挑战试验 尽管一般专论允许达到10%，但在0.1N盐酸中应该没有释放度,药物释放速率的溶出试验 过渡方法 移动产品 移动溶出介质 改变溶出介质 开始使用低体积的盐酸 增加缓冲液适应相应的体积和pH,肠溶试验的例子,埃索美拉唑镁胶囊（延缓释放片剂）浆法 100rpm 酸阶段：0.1N盐酸；300ml；30/60/90min 碱阶段：磷酸钠缓冲液，pH6.8；1000ml；10/20/30/45/60min,奥美拉唑OTC片（延缓释放） 酸阶段：0.1N盐酸不取样 片剂先接触300ml的0.1M盐酸2h，然后加700ml 0.086M Na2HPO4到含有1000ml pH6

32、.8的溶出介质中 碱阶段：磷酸钠缓冲液，pH6.8；1000ml；10/20/30/45/60min,MR产品的体外溶出方法,实用的见解,脱气 几乎都不需要脱气，因为脱气的溶出介质在约45min内重新充气，第一个时间点是1h 片剂松散 绝不要用“新鲜的片剂”做为申报文件里的溶出试验批次 含有聚合物的一些基质片剂需要花几天时间达到“稳定,锥形现象的影响会怎样？ 首先可能会认为没有锥形现象，因为在绝大多数情况下是没有粉末的，然而，粘性化合物会产生更加粘性或浓稠的溶液，这就会导致浓度的改变 粘性片剂 许多MR产品粘住溶出杯的玻璃，会得到错误的结果 有时“新鲜的片剂”不会出现这种现象，但会发生在储存一

33、段时间已经吸水的片剂上 使用沉降装置可以防止聚合物黏在壁上,改进释放机制的类型,通过许多不同的技术开发改进释放片剂是可能的 明显地，不同的物理释放机制在不同的试验体系中受不同的影响 例如，受过腐蚀膨胀的裂片和未经腐蚀的包衣片剂将得到不同的结果，尽管它们实际上是具有生物等效性的 推断是因为未经腐蚀的缓释片剂不受溶出搅拌水动力学的影响,普遍的MR产品的机制,溶出度控制释放 渗透控制释放 扩散控制释放 化学方面控制释放,释放可能是： 瞬间的（延迟释放） 零阶过程（缓释大部分是非口服产品） 第一阶段过程（口服延缓释放,改进释放剂型的机制方面,溶出 裂痕 包装 扩散 裂痕 容器 溶出和扩散的组合 渗透压

34、控制系统 有许多裂痕系统在它们的释放机制方面仅有微小差别,溶出方法对高溶解性的未经腐蚀的裂痕片的影响,pH的影响和MR产品,如果聚合物在不同pH下的表现不同，改进释放的机制可能取决于pH 如果机制是取决于pH的，例如聚合体包衣片的扩散控制释放，在不同pH下的溶出方面的文件可能是相同的,注意 pH决定溶出速率可能不是因为聚合物而只是简单地因为药物在特定pH下有限的溶解度,万拉法新ER胶囊万拉法新盐酸盐原料药的溶解度是572mg/ml,确定pH的影响,pH-时间影响（Ph. Eu.,酸性pH：加NaCl改进的0.2M盐酸 对于pH梯度，缓冲液可能是磷酸或醋酸。改进酸是用乙酸钠和三羟基甲基（羟甲基）

35、氨基甲烷甲胺 获得碱可以通过改变溶出介质或去除一半的溶出介质用现配的缓冲液代替来改变pH,格列吡嗪和pH影响,pH溶解度格列吡嗪,阴离子甲基丙烯酸聚合物使用丙烯酸树脂的地尔硫卓的释放度文件,亲水膨胀裂痕片,粘性片剂可以选择,ICHQ6A Decision tree #7setting dissolution specifications-extended release formulations,对于MR产品设置溶出的技术参数,对于MR产品设置溶出的技术参数,质量控制应该至少指明3个时间点 第一个时间点 大约20-30%（证明没有“剂量倾泻”） 定义+/- 10%的幅度 第二个时间点 大约50

36、%（描述溶出数据） 定义+/- 10%的幅度 第三个时间点 一般超过80%（证明完全药物释放） 定义较低的幅度 如果具有体内外相关性+/- 10%，如果是由非官方的生物学研究支持的+/- 20,对于MR产品Ph.Eu.的说明,USP方法3和4往复筒法流通池法,往复筒法药典中的地位,USP中方法3和几个官方专论使用了这个方法 这个方法被Ph. Eu.收录为方法4（被欧洲申请程序接受） 不包括日本药典，但MHLW认为如果在市面上授权的档案中递交了有效性研究，可以接受Ph. Eur. and USP中发行的往复筒法的溶出试验方法 在加拿大，任何在附件中陈述的药典文本都是可替换的。延迟释放/肠溶包衣产

37、品的溶出试验在the USP and in the Ph. Eur.中出版的是可以更换的,USP方法3,BioDiss system,USP/FDA 方法3,USP专论中方法3的使用,下面的USP专论使用了USP方法3 羟嗪盐酸盐片 碘塞罗宁钠片 碳酸锂缓释片 奥昔布宁 缓释片,根据FDA数据库，下面的产品被批准使用USP方法3 马来酸氯苯那敏缓释片 镧碳酸盐咀嚼片 法莫替丁钙碳酸盐和氢氧化镁咀嚼片,用方法3比较不同产品,对于一般简略新药申请的MR产品案例,不仅仅对于MR产品,自动化流通池系统,在开放和关闭装置下的方法4,对于方法4，流通池范围,在不同流速下的流动示意图,剂量倾泻和食物影响,食

38、物诱发剂量流失,假如食物诱发剂量流失，FDA指南清楚地承认（除非产品设计完美）食物影响的研究可能对研究项目造成威胁，和食物联合用药可能会导致剂量流失，因为完整剂量可能比刻意的对研究项目创造潜在的安全威胁更快的从剂型中释放出来 进食和空腹研究的需要已经正常地简单的解决了,食物影响和溶出介质,正确的模拟生物体的溶出试验应该能够显示那些已知的通过进食和空腹时的生物学研究得到不同生物利用度的产品在溶出度上的不同,枸橼酸他莫西芬片（Hexal,生理学碳酸氢盐缓冲系：稳定性和用做改进释放系统的溶出介质,重碳酸盐缓冲液，pH7.4 119 mM NaCl 4.7 mM KCl 2.5 mM CaCl2 1.

39、2 mM MgSO4 1.2 mM KH2PO4 25 mM NaHCO3 通过下列方法保持pH7.4（37）： 用95% O2 和 5% CO2保持平衡（经典方法） 在溶出介质上涂一层液体石蜡 在内部设计一个特别的密封装置组织CO2流失 碳酸氢盐溶出介质是离子组成和肠腔流体缓冲能力的反映,最新期刊酒精诱发剂量流失,从改进释放口服制剂中的体内药物释放伴有酒精消耗的潜在方面目前引起里兴趣。发现的结果是大量酒精饮料的联合作用可能导致潜在的严重的从控释胶囊剂中流失鸦片类止痛药物氢化吗啡酮,体内提案,对于一个人在吃药时摄取不同浓度酒精类饮料，模拟可能的体外方案,产品在0.1N下盐酸加下列不同浓度酒精的

40、溶出介质中进行体外溶出试验 0%酒精（不含酒精） 4%酒精（酒精饮料，例如啤酒） 20%酒精（混合鸡尾酒） 40%酒精（整瓶的酒精饮料,拜耳,羟丙甲基纤维素和酒精,HPMC被广泛用作制备可膨胀的亲水裂痕片，延缓了药物释放并延长了治疗效果 这种裂痕片的释放通过聚合物的亲水作用和药物通过凝胶层的扩散作用的综合结果进行调节，这就导致药物由于水合作用，药物溶出和聚合物的腐蚀，聚合物从透明状态转换到橡胶状态,万拉法新ER,多长时间,问题,尽管FDA已经出版了例如2h 40%的酒精的要求，已经指明它是完全没有生理学意义的 酒精诱导胃液分泌，这就逐步稀释了胃内的酒精浓度 经过2h，酒精浓度将比在体外试验中的低很多 稀释将发生在肠的流体体积中 酒精被快速的吸收,回答,有必要考虑最糟糕的情况 高浓度酒精的接触时间决定了胃排空速率，这是在内部和主体间大的变量 其他因素像共存的药物（例如，阿片类药物，三环的抗抑郁药），时间（夜晚管理）都可能延迟胃排空 一些病人期望1到2h的胃停留时间,怎么评估体外数据,编写了两份建议书 在整个溶出试验过程中产品应该满足规范 溶出