复方板蓝根颗粒工艺验证方案

1、复方板蓝根颗粒生产工艺验证方案河北国金药业有限责任公司验证方案审批表项目名称复方板蓝根颗粒生产工艺验证方案验证方案制定日期 年 月 日验证方案审核日期 年 月 日验证方案批准日期 年 月 日实施日期年 月 日复方板蓝根颗粒生产工艺验证方案目 录1、 概述2、 范围3、 验证领导小组4、方案说明5、生产工艺描述5.1生产工艺描述5.2生产工艺流程图5.3生产工艺过程描述5.4 生产过程质量监控点5.5所需设备情况6、验证前的检查6.1 验证所需的文件6.2 设备设施的确认 6.3 仪器仪表检验的确认6.4 生产环境的确认6.5 验证所需原辅料，内外包装材料的确认7、验证内容7.1前处理及配料工序

2、验证7.2 中药材煮提工序验证7.3 制粒岗位工序验证7.4 总混工序验证7.5 颗粒分装工序验证7.6 包装工序验证7.7 成品的验证7.8 验证过程中样品编号原则8、 验证总结、评价与建议1、概述复方板蓝根颗粒为我公司常年生产的品种之一，按照公司验证计划对本品进行工艺验证，以确保复方板蓝根颗粒的生产工艺持续稳定；本方案为复方板蓝根颗粒生产工艺的同步验证方案，规定了验证的前提、目的、内容、标准及评价等内容以及各部门的职责，为生产提供生产工艺符合生产要求的书面证据。目的：本验证方案是为了证明复方板蓝根颗粒的工艺可以生产出稳定合格的产品。2、范围本方案适用于复方板蓝根颗粒中提取和制剂的生产工艺验

3、证3、验证小组及职责部 门职 责质量总监负责组织协调方案、验证报告的审核会签、批准QA 负责组织对产品质量的现场监控, 总结、分析报告QC负责验证过程样品的检验、测试及结果报告数据的审核生产部负责验证方案起草，负责组织协调和安排生产，方案与报告审核会签工程设备部负责设备设计选型，安装确认、运行确认提取车间负责验证方案产品生产的实施颗粒剂车间负责验证方案产品生产的实施4、方案说明4.1本方案是在该工艺验证所涉及的主要仪器仪表已经校验、公用设施验证、设备确认已经完成、通过确认的基础上进行的。4.2 对验证过程中出现的漏项及偏差的处理要求异常情况的处理:验证过程中，出现偏离方案的情况时，要及时调整各

4、项参数，以达到验证效果；必要时要逐件检查各部位运行情况，上报验证小组，由验证小组成员协商后处理，异常情况要如实按照偏差进行记录并一并归入报告。4.3 对验证过程中诸如记录填写等方面的要求批生产记录和批包装记录应能及时、准确、真实地记录生产过程中的每一具体，步骤及各工艺控制点，具有质量的可追踪性。其内容包括：产品名称、产品批号、生产数量、日期、操作者及复核者签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题的记录。与本验证有关的三批复方板蓝根颗粒批生产记录、批包装记录和批检验记录以及验证方案、验证报告均存放在质检部，长期保存。5、生产工艺描述5.1、生产处

5、方：产品处方：名称1000袋投料量4万袋投料量板蓝根6000g240kg大青叶9000g360kg糖粉14250g570kg玉米淀粉适量适量5.2、生产工艺流程图：（见附表1） 5.3、生产工艺过程描述：原辅料前处理及配料：将板蓝根、大青叶分别放在拣选台上，除去杂质，清洗干净，放入托盘中，置烘箱内60以下烘干。依生产指令称量中药材进行配料。提取：板蓝根、大青叶加水煎煮二次，第一次加8倍量水，开锅后煎煮1小时，倾出药液。第二次加6倍量水，开锅后煮提1小时，倾出药液，合并两次药液，滤过，浓缩至相对密度为1.20左右（6070）的清膏。醇沉：清膏按醇沉标准操作程序操作，加入3倍量95%乙醇，静置24

6、小时，使沉淀，取上清液，过滤，滤液回收乙醇。浓缩：药液打入双效浓缩器浓缩至相对密度为1.2时，经真空减压浓缩罐浓缩至相对密度为1.21.3（6070的）的清膏，盛于洁净容器内，称重，盖严。制粒：玉米淀粉：过100目筛备用。粉糖：蔗糖粉碎，过80目筛。万袋取清膏18kg，糖粉142.5kg，玉米淀粉2.5kg，制粒。计算出一次投料量，称量。制软材：将称量好的清膏、原辅料置槽形混合机中搅拌均匀，使成软材，检验软材质量使之达到手握成团，轻压即散为宜。制湿粒：取上述软材送入颗粒机中用14目尼龙筛网制粒。采用沸腾床进行干燥，温度控制在80以下，将干燥好的颗粒置整粒机中，以10目和60目筛网整粒，除去颗粒

7、中的大颗粒或细粉。总混：将整粒过的颗粒倒入混合机中混合。内包装：将颗粒用分装机进行分装。外包装：将分装好的产品进行外包装。5.4 生产过程质量监控点：中药提取质量监控点：工序监控点监控项目监控标准监控方法频次监控人配料原料核对实物、标志与生产指令相符目检每批(抽查)操作工班组长质检员合格证、规格有合格证配料核对原料名称、数量、规格、件数与生产指令相符1次/批提取溶剂饮用水合格证有合格证目检1次/批提取方法溶剂倍数、煎煮温度、时间、次数、出液数量、浓度100，加水煎煮第一次8倍量1h第二次6倍量1h波美计温度计计量计时表目检每批浓缩真空度(Mpa)温度()一效二效减压0.030.040.0390

8、8085相对密度/温度约1.2/ 6070醇沉乙醇合格证配制浓度、数量有合格证95%、等剂量目检计量1次/批回收乙醇浓缩浓缩真空度、温度600mmHg 70以下真空表温度计随时清膏比重、温度1.21.3 6070波美计温度计溶化性应全部溶解，并不得有焦屑等异物目检每罐中间站清膏清洁卫生、温度、分区、货位卡、状态、标志符合规定目检1次/批颗粒剂质量监控点工序监控点监控项目监控标准监控方法频次监控人备料原辅料合格证有合格证目检每批操作工班组长质检员性状、异物、细度见各品种、无异物配料投料品种、数量、批号见生产指令1次/批制粒颗粒均匀度颗粒均匀、色泽一致1次/批干燥颗粒水分（内控）4.0%快速水份仪

9、1次/批色泽棕色目检随时/班干燥温度、时间80、1520分钟温度计计时器整粒颗粒外观颗粒均匀目检1次/批粒度（内控）12.0%粒度测定法总混颗粒外观、鉴别符合规定按标准检验1次/批分装直接接触药品的内包装清洁度洁净目检1次/批规格15g/袋印刷内容正确、齐全、清晰分装品装量差异（内控）4.0%天平随时/班封口、批号、切口封口严密、批号正确齐全、切口整齐目检包装装袋数量数量准确目检随时/班使用记录有使用记录1次/批每箱装箱数量数量准确产品检验合格装箱证内容齐全印刷内容、批号生产日期、有效期内容齐全清晰正确中间站成品状态标志正确、齐全、清晰目检1次/批5.5所需设备情况设备名称场所规格型号生产厂家

10、提取罐水提（醇提）浓缩区6000L、1000L浙江天联机械有限公司双效浓缩器水提浓缩区TL-WN-I-3000浙江天联机械有限公司真空减压浓缩器水提浓缩区1500型 、1000型浙江天联机械有限公司醇沉罐水提浓缩区TL-CG-2000型浙江天联机械有限公司酒精回收塔酒精回收间TLJHDN600浙江天联机械有限公司低温涡流粉碎机粉碎间WLF-400天津市渤海鑫茂设备公司槽型混合机制粒干燥间CH-200型天津市中药机械厂有限公司摇摆式颗粒机制粒干燥间LYK-600丹东市制药机械有限公司箱式沸腾干燥机制粒干燥间DFG-型常州市震华干燥设备公司振动分筛机制粒干燥间ZF-0.5m2常州市震华干燥设备公司

11、料斗混合机总混间HLD-1500型常州一步干燥设备有限公司自动颗粒包装机内包间1、内包间2DXDK40天津三桥包装机械有限公司6、验证前的检查6.1 验证所需的文件名称规格标准及检验操作规程编号名称规格标准及检验操作规程编号板蓝根Q-02-02-0048玉米淀粉Q-02-03-0022大青叶Q-02-02-0004乙醇Q-02-03-0001蔗糖Q-02-03-0035纯化水Q-02-05-0002复方板蓝根颗粒工艺规程Q-01-01-0005复方板蓝根颗粒成品Q-02-07-0105复方板蓝根颗粒中间产品Q-02-06-0105复方板蓝根颗粒包装Q-02-04-0105中药材选料炮制岗位标准

12、操作程序GJBZ-SOP-06-0231制粒岗位标准操作程序GJBZ-SOP-06-0215一般水提法提取标准操作程序GJBZ-SOP-06-0241颗粒干燥整粒岗位标准操作程序GJBZ-SOP-06-0217浓缩岗位标准操作程序GJBZ-SOP-06-0249总混岗位标准操作程序GJBZ-SOP-06-0219醇沉标准操作程序GJBZ-SOP-06-0244颗粒包装岗位标准操作程序GJBZ-SOP-06-0221回收乙醇标准操作程序GJBZ-SOP-06-0245大包装岗位标准操作程序GJBZ-SOP-06-0223粉糖岗位标准操作程序GJBZ-SOP-06-02526.2 设备设施的确认

13、（见附表2）6.3仪器仪表检验的确认（见附表3）6.4 生产环境的确认（见附表4）6.5验证所需原辅料，内外包装材料的确认（见附表5）7、 验证内容7.1 提取车间领料，前处理及配料工序验证将处方中的板蓝根、大青叶药材，除去杂质。放至清洗间流动水清洗干净、放置盘中，放入烘箱60以下烘干、称量配料。具体操作方法参见复方板蓝根颗粒生产工艺规程（Q-01-01-0005）。7.1.1验证目的：确认使用的药材未受到污染，且均已检验合格，拣选后收率符合标准。7.1.2 检查方法：目视物料外包装完整，有合格标签并有检验报告单。7.1.3 接受标准：每件物料外包洁净、完整无破损，有合格标签，每批物料附检验报

14、告单。7.2 中药材煮提工序验证7.2.1 验证目的：确认提取浓缩后稠膏的性状、相对密度、出膏量、药膏收率达到工艺规定的要求。7.2.2 标准操作：板蓝根、大青叶加水煎煮二次，第一次加8倍量水，开锅后煎煮1小时，倾出药液。第二次加6倍量水，开锅后煮提1小时，倾出药液，合并两次药液，滤过，浓缩至相对密度为1.20左右（6070）的清膏。加入3倍量95%乙醇，静置24小时，使沉淀，取上清液，过滤，滤液回收乙醇。药液打入双效浓缩器浓缩至相对密度为1.2时，经真空减压浓缩罐浓缩至相对密度为1.21.3（6070的）的清膏，盛于洁净容器内，称重，盖严。具体操作方法参见复方板蓝根颗粒生产工艺规程（Q-01

15、-01-0005）。7.2.3 取样及检测计划在浓缩到达规定的相对密度后取样，取样量为1000ml。取样工具为量筒。7.2.4 检测方法及接受标准：关键项目指标要求检测仪器/方法清膏相对密度1.21.3（6070）密度计溶化性应符合规定目测出膏量符合要求电子磅收率符合要求计算7.3 制粒岗位工序验证：7.3.1 目的：确认该过程中规定的混合时间能够制成得到符合要求的湿颗粒。7.3.2 标准操作：将称量好的玉米淀粉、糖粉置槽形混合机中搅拌均匀，加入复方板蓝根清膏使成软材，检验软材质量使之达到手握成团，轻压既散为宜。软材送入颗粒机中用14目尼龙筛网制粒。将湿颗粒均匀送入沸腾干燥器中进行沸腾干燥，将

16、干燥好的颗粒置振动分筛机中，以10目和60目筛网整粒。具体操作方法参见复方板蓝根颗粒生产工艺规程（Q-01-01-0005）。7.3.3 接受标准：颗粒颜色、粒径均匀；制粒岗位收率合格。7.4 总混工序验证7.4.1 目的：确定总混后颗粒的均匀性。7.4.2 标准操作：将整粒过的颗粒倒入混合机内，混合30分钟。具体操作方法参见复方板蓝根颗粒生产工艺规程（Q-01-01-0005）。7.4.3 混合后取样及检测计划：在每罐混合完毕之后，罐的三个不同位置随机取样，取样量为检验量的三倍量。取样工具为取样器和取样袋。7.4.4 检测方法及接受标准：检验项目检验标准检测方法性状本品为淡黄色至棕黄色的颗粒

17、；味甜，微苦。直观检查法溶化性符合规定溶化性测定法鉴别(1)呈正反应 (2)呈正反应（1）、（2）理化鉴别法粒度不得过12%粒度测定法水分不得过5.0%水分测定法7.5 颗粒分装工序验证：7.5.1 目的：对颗粒剂分装岗位工艺进行确认，确保产品包装后装量和密封性符合要求。7.5.2 标准操作：分装，装量范围在14.4-15.6g/袋（即4%）具体操作方法参见复方板蓝根颗粒生产工艺规程（Q-01-01-0005）。7.5.3 取样及检测计划：在分装的过程中，在开始，中间，结束这三个时间点进行抽检，每次抽检20袋。7.5.4 检测方法及接受标准：检验项目检验标准检测方法装量差异14.4g15.6g

18、（4.0%）电子天平密封性包装严密目检7.6 包装工序验证：7.6.1 目的：对包装工艺进行确认，确保产品包装后符合要求。7.6.2 标准操作：将分装好的药品传到外包间，放说明书，装盒，装箱。7.6.3 检查项目及可接受标准检查项目可接受标准说明书每个小盒放一张说明书中袋、纸箱在规定位置印上与批包装指令一致的生产批号、生产日期、有效期包装规格中袋每个中袋内的袋包装品数量与包装指令一致纸箱按包装指令装入规定数量的中袋7.7 成品的验证：验证方法：在该工艺条件下，使用经验证的原辅料进行生产，对三批产品进行成品检验，检查结果应符合可接受标准。（每批产品出具检验报告书）7.8 验证过程中样品编号原则：

19、对于验证过程中的取样制定了样品编号原则，并在取样后对样品明确进行标识。8 验证总结、评价与建议：验证过程中各项操作均按标准规程和验证方案进行实施。复方板蓝根颗粒生产工艺经验证，可确定在经过验证的正常条件下，本工艺能稳定的生产出符合质量标准要求的产品。在验证过程中出现偏差或者物料供应商、关键设备、工艺条件参数等发生变更时，需要重新制定方案。正常情况下，工艺再验证周期为3年，但在验证有效期内，出现重大偏差或者关键物料供应商、关键设备、工艺条件参数等发生变更时，需要重新再验证。附件1：工艺流程图板蓝根、大青叶前处理、炮制、称量、配料板蓝根、大青叶 净药材煎煮二次，第一次8倍量水1h；第二次6倍量水1

20、h药液醇沉清膏回收乙醇，浓缩1.2-1.3（60-70）清膏乙醇浓缩约1.2（60-70）加3倍量乙醇静置24h清膏蔗糖，淀粉粉碎过80目筛，称配软材干颗粒整粒总混颗粒总混、检验烘干颗粒分装15g/袋包装入库成品制粒设备名称检查内容检查结果提取罐 已清洁、干燥，无前批产品遗留物标识明确符合要求 否TL-WNI3000双效浓缩器符合要求 否1500、1000型真空减压浓缩器符合要求 否生产用工器具、容器具、量具符合要求 否记录人复核人记录日期年 月 日低温涡流粉碎机已清洁、干燥，无前批产品遗留物标识明确符合要求 否CH-200槽型混合机符合要求 否LYK-600摇摆式颗粒机符合要求 否DFG-型沸腾干燥机符合要求 否ZF-0.5振动分筛机1符合要求 否CH200槽型混合机符合要求 否生产用工器具、容器具、量具符合要求 否记录人复核人记录日期年 月 日自动颗粒包装机 已清洁、干燥，无前批产品遗留物标识明确符合要求 否生产用工器具、容器具、量具符合要求 否记录人复核人记录日期年 月 日设备名称检查内容检查结果TY-380台式自动押印机 已清洁、干燥，无前批产品遗留物标识明确符合要求 否生产用工器具符合要求 否记