房颤抗凝治疗的困惑和曙光心房颤动抗栓治疗进展

1、房颤抗凝治疗的困惑和曙光 心房颤动抗栓治疗进展,Asian Pacific Region Stroke (2002,China ranked No. 1 in stroke incidence rate among the Asia-Pacific region countries. According to the 3rd National Survey, the cerebrovascular diseases have been the leading cause of death in China,阵发性房颤,持续性房颤,年中风率 (,房颤与中风,房颤增加中风危险4-5倍 中风是非常最

2、常见和灾难性的后果 房颤是中风的独立危险因素 美国大约15% 的中风由房颤引起 中风危险随年龄增长 无症状房颤患者中风危险同样存在 即使是节律控制的患者中风风险同样存在 (AFFIRM, RACE 研究,RACE II = Rate Control Efficacy in Permanent Atrial Fibrillation. Fuster V, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48(4):e149-e246. Kannel WB, et al. Med Clin North Am. 2008;92(1):17-42. Page RL, et al. Cir

3、culation. 2003;107(8):1141-1145. Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol. 2000; 35(1):183-187. Dulli DA, et al. Neuroepidemiology. 2003;22(2):118-123,低危,中危,高危,10 8 6 4 2 0,我国房颤患者的实际人数可能远超1000万,根据单次ECG检查发现的房颤,无症状房颤患者的人数是症状性房颤患者的数倍！ 无症状房颤的危害与症状性房颤相同,Wolf et al. 1991,房颤是卒中强烈的独立危险因素,P0.001,卒中发生率（,房颤-中风危险分层,CH

4、ADS2,CHA2DS2-VASc,Lip GY, Halperin JL. Am J Med. 2010;123(6):484-488,0,1,2,3,4,5,6,0,5,10,15,20,中风率 ,0,1.3,2.2,3.2,4.0,6.7,9.8,CHA2DS2-VASc 积分,7,8,9,9.6,15.2,6.7,CHA2DS2-VASc 积分与年中风率,推荐CHA2DS2-VASc评分系统,CHADS2评分系统（ACC/AHA/ESC，2006）： Congestive heart failure/LV dysfunction 1 Hypertension 1 Age 75 1 Di

5、abetes mellitus 1 Stroke/TIA/thrombo-embolism 2,Vascular disease 1 Age 6574 1 Female Sex 1,2,CHA2DS2-VASc评分系统 （ESC，2010,推荐CHA2DS2-VASc评分系统,在CHADS2 评分=0的患者，1年的事件发生率为1.57% CHA2DS2-VASc评分系统可以准确识别真正的卒中低危者： 0.84%(CHA2DS2-VASc评分=0) 1.75%(CHA2DS2-VASc评分=1) 2.69%(CHA2DS2-VASc评分=2) 3.20%(CHA2DS2-VASc评分=3) 真正

6、低危患者：65岁且为孤立性AF（包括女性患者,ESC 2012房颤指南：除低危者或禁忌者外，所有患者均需抗凝治疗,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,ESC AF Guidelines EHJ 2010,新指南中抗栓治疗贯穿房颤治疗的全过程,ESC2012：抗血小板药物地位进一步降低,European Heart Journal 2010; 31:23692429.doi:10.1093/eurheartj/ehq278 European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253,ESC 2012房颤指南:阿

7、司匹林应用支持证据有限,有研究表明，年龄越大，口服抗凝药物带给患者的益处越多，而抗血小板药物则恰恰相反。 阿司匹林预防房颤卒中的证据较弱，并且有潜在的危害，其大出血或颅内出血风险与口服抗凝药物并无显著差异，尤其在老年患者。 尚无循证医学证据表明阿司匹林可以降低房颤患者心血管事件的总体死亡率,引自2011年8月欧洲心脏病大会的发言,中国不同危险的急诊房颤患者抗凝治疗情况,3组患者华法林使用情况：均在10%左右,RELY AF Registry，China subgroup analysis,中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查,有效统计病例数9297例中8625 例提供了完整的抗血栓治疗记录。

8、 调查显示,有64.5 %患者进行了抗血栓治疗, 其中普遍采用的是抗血小板方法,占总人群的57.9 % ,所用药物以阿司匹林为主(90%以上) ； 长期抗凝治疗者仅6.6 % ,均用华法林治疗； 35.5 %患者未做任何正规的抗血栓治疗,戚文航,中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查,中华心血管病杂志，2003,31(12),913-916,全球不同地区房颤患者1年卒中发生率,- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -,非校正 全球平均,引自2012年8月欧洲心脏病大

9、会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布,ESC2012 RELY AF Registry report,2/3由房颤引发的卒中可以通过适当的抗凝治疗如VKA进行预防(INR 2-3)1 对于具有一个以上中度危险因子的患者建议使用VKA抗凝治疗2 一项汇总29项试验，28,044名患者的荟萃分析显示调整剂量的华法林能减少缺血性卒中、降低全因死亡率1,卒中,死亡,67,26,1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867 2. JACC. 2006; 48: 854-906,华法林,17,Note：其中许多接受VKA治疗患者, 在卒中事件发

10、生时未治疗或抗凝治疗不足时,华法林有效预防与房颤相关的卒中发生,Fuster et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:1231-1266,缺血性中风与颅内出血 -治疗窗口窄,校正的OR与抗凝强度的关系,华法林的优、缺点,有效（当INR 最佳时） 口服 无肝素诱导血小板减少症风险,给药初始阶段一过性高凝倾向，需合用其他速效抗凝药 需进行抗凝功能监测 起效缓慢 药代学不明确，治疗窗狭窄 与食物和药物相互作用多 个体差异大（基因） 出血并发症,优点,不足,饮食对华法林的影响,降低华法林作用的食物,饮食对华法林的影响,芒果,橙子,增加华法林的作用的食物,药物对华法林的影响,

11、使华法林作用增强的药物 抗生素：磺胺类、甲硝唑、二代或三代头孢、阿奇霉素、环丙沙星、诺氟沙星 解热镇痛抗炎药：对乙酰氨基酚、阿司匹林、水杨酸类、保泰松 抗心律失常药：胺碘酮、普萘洛尔、奎尼丁 其他：奥美拉唑、西咪替丁、别嘌呤醇、左旋甲状腺素、苯乙双胍、氯丙嗪,药物对华法林的影响,使华法林作用减弱药物 维生素K、口服避孕药、雌激素、到泻药、卡马西平、利福平、巴比妥类,抗凝治疗的风险,出血的危害及临床表现 出血是华法令抗凝治疗最常见的并发症，其中 致死性出血的发生率： 0.3-0.6% 严重出血的发生率： 3% 轻微出血的发生率： 9.5,ACTIVE = AF Clopidogrel Trial

12、 with Irbesartan for Prevention of Vascular Events. ACTIVE Investigators. Lancet. 2006;367:1903-1912. ACTIVE Investigators. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078,房颤-抗血小板治疗-卒中预防效果,ACTIVE-W:6706 randomized patients;trial stopped,6,4,0,2,Outcome/Year (,Stroke,VascularEvent,MajorBleeding,5,3,1,P = .0003,

13、P = .001,P = .53,Warfarin,Clopidogrel + ASA,ACTIVE-A:7554 randomized patients;median follow-up of 3.6 years,8,6,4,0,2,Outcome/Year (,Stroke,VascularEvent,MajorBleeding,7,5,3,1,P = .01,P.001,P.001,ASA,Clopidogrel + ASA,74,54,34,卒中率下降,54,ACTIVE = AF Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of

14、Vascular Events. ACTIVE Investigators. Lancet. 2006;367:1903-1912. ACTIVE Investigators. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-2078,房颤-抗血小板治疗-出血问题,ACTIVE-W:6706 randomized patients;trial stopped,6,4,0,2,Outcome/Year (,Stroke,VascularEvent,MajorBleeding,5,3,1,P = .0003,P = .001,P = .53,Warfarin,Clopidogrel

15、 + ASA,ACTIVE-A:7554 randomized patients;median follow-up of 3.6 years,8,6,4,0,2,Outcome/Year (,Stroke,VascularEvent,MajorBleeding,7,5,3,1,P = .01,P.001,P.001,ASA,Clopidogrel + ASA,1.3,2.1,主要出血增加38,消化道出血 不同抗栓药上消化道出血风险,Hallas J, et al. BMJ doi:10.1136/bmj.38947.697558.AE,平均年龄=72 岁,HAS-BLED出血危险积分,ESC

16、AF Guidelines EHJ 2010,ESC 2012房颤指南对出血风险的推荐意见,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,房颤抗凝治疗的困惑,房颤合并卒中的危险 - 后果严重 （致死、致残） 房颤抗凝治疗的获益 - 获益明显（死亡率、卒中率） 阿司匹林治疗 - 效果不理想，并不安全 房颤抗凝治疗出血的风险 - 有限（双抗），监测（难度） 中国房颤卒中高危，抗凝率最低？ 医生的观念！- 认识问题、医疗环境 病人的选择！- 传统文化、医生诱导,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,ESC 2012房颤指南: 所有新型抗凝药均优先于华法林,

17、Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011,New antithrombotic therapies compared to warfarin Stroke or systemic embolism Dabigatran 150 mg b.i.d. Dabigatran 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg o.d. Abixaban 5 mg b.i.d,0.5,1,2,Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al

18、NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011,New antithrombotic therapies compared to warfarin All-cause mortality Dabigatran 150 mg b.i.d. Dabigatran 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg o.d. Abixaban 5 mg b.i.d,0.5,1,2,New antithrombotic therapies compared to warfarin Intracranial hemorrhage Dabigatran 150 mg

19、b.i.d. Dabigatran 110 mg b.i.d. Rivaroxaban 20 mg o.d. Abixaban 5 mg b.i.d,0.1 Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011,1,2,新型抗凝药物的荟萃分析与华法林相比，NOAC降低CV死亡风险11,Dentali F, et al. Circulation2012; DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115410,纳入12项华法林与其他抗凝药物预防卒中的2期和3期临床研究，包括

20、3项达比加群，4项利伐沙班，2项阿哌沙班和3项依度沙班的研究，共计纳入54875例患者。新型口服抗凝药物显著降低心血管死亡率(3.45% vs 3.65%; RR 0.89; 95%CI, 0.82-0.98)，且具有减少大出血的趋势，显著降低颅内出血风险,房颤抗栓治疗随机试验减少中风风险的比较,Circulation. 2012;125:159-164,新型抗凝剂存在的问题,新型抗凝剂目前均没有可用于临床的拮抗剂，使之缺乏在紧急情况明确有效的措施来逆转其抗凝活性 合并肾功能不全的患者时，需要调整剂量 大部分经肝脏的细胞色素P450 3A4代谢，或是经P糖蛋白代谢，对有些药物也会出现相互影响

21、在房颤的真实世界中，合并瓣膜病、冠心病的房颤患者不在少数，对于这些患者，目前应用新型抗凝剂仍然缺乏足够的经验和可靠的证据来说明其预防房颤中风和血栓栓塞的有效性和安全性 目前在美国接受新型抗凝剂治疗一年的费用据估计大约是3000美元，而华法林仅为50美元，新型抗凝剂高昂的价格阻碍了其更为广泛的临床应用,华法林 -廉颇老矣,1939年 Karl Paul Link从变质的草木犀中分离出了一种使牛发生出血性疾病的化合物：双香豆素，上世纪50年代，苄丙酮香豆素即华法林问世。 半个多世纪以来，华法林已经成为预防心房颤动或人工心脏瓣膜患者发生血栓栓塞的主要治疗药物。 作为一个具有超过70年使用历史的药物，

22、华法林的各种优点和缺点已为人们所熟悉。 华法林确实有效地减少心房颤动患者发生中风与血栓栓塞等致残、致死并发症,N Engl J Med 2002;347:969-74,华法林（INR2-2.5） 阿司匹林 75mg vs 华法林（INR2.8-4.0) vs 阿司匹林 160mg,华法林与冠心病二级预防,抗凝门诊 (ACC,常规医疗(RMC,抗凝门诊(ACC) （药剂师管理,常规医疗(RMC) 抗凝门诊(ACC) (护士管理,优于,在安全、疗效、抗凝控制方面,优于,在抗凝控制、减少急诊和住院次数、费用方面,房颤患者管理模式 -旨在优化华法林药效、减少并发症,患者自我测试（PST） 患者在家中采用护理点INR设备自行检测 INR，然后把检测结果提供给医疗专业人员，征求他们对如何调