三联抗血小板治疗在非ST段抬高急性冠脉综合征患者中的应用

1、三联抗血小板治疗在非ST段抬高急性冠脉综合征患者中的应用,血栓形成心脑血管事件共同发病土壤,急性冠脉综合症 (ACS) ST段抬高ACS ST段抬高AMI 非ST段抬高ACS 非ST段抬高AMI 不稳定心绞痛,急性冠脉综合征,未阻塞的管腔,栓子,CK- MB or Troponin,Troponin elevated or not,Adapted from Michael Davies,Adapted from Michael Davies,非ST段持续抬高的急性冠脉综合征,ST段持续抬高的急性冠脉综合征,在过去的20年里，抗血小板药物在NSTE- ACS治疗中的重要作用已经得到充分证实。 抗

2、血小板药物主要有三类： 阿司匹林 噻吩吡啶类 血小板糖蛋白（GP）b/IIIa受体拮抗剂,抗血小板药物分类及作用机理,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗剂,抵克力得 氯吡格雷 新型ADP阻滞剂,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,西洛他唑,摄取,血小板活化途径与抗血小板药物,沙雷格酯,抗血小板治疗的效果： 抗血小板研究协作组,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86,0 0.5 1.

3、0 1.5 2.0 利于抗血小板治疗 不利于抗血小板治疗,22 2,13.2,10.7,所有试验,25 2,14.8,11.7,所有（除外急性卒中,26 3,10.2,8.0,其他高危因素,11 3,9.1,8.2,急性卒中,22 4,21.4,17.8,既往卒中/TIA,30 4,14.2,10.4,急性心梗,25 4,17.0,13.5,既往心梗,机会降低, ,对照组, ,抗血小板 治疗,分类,阿司匹林二级预防对各种心血管疾病均有效,荟萃分析287项随机临床对照研究, 超过300000研究人群，超过2/3为 阿司匹林,P.0001,ESC、ACC/AHA、中国指南均建议： 在所有NSTE-

4、ACS病人的治疗中采用二联抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷,阿司匹林需要与其他抗血小板药联合应用的情况,阿司匹林用于缺血性心血管病治疗的建议 中国专家共识 非ST段抬高的ACS 不论是否行介入治疗，均应联合使用阿司匹林加氯吡格雷。 阿司匹林初始剂量150-300mg/d，1-7天后100mg/d（75-150mg/d）长期应用。 氯吡格雷300mg/d负荷量，继之75mg/d，介入治疗者建议服用912月； 介入治疗必要时应用血小板GPb/a受体拮抗剂静滴。 对阿司匹林不能耐受或过敏者，可用氯吡格雷作为替代治疗,阿司匹林+氯吡格雷 使ACS,PCI患者获益增加,Clopidogrel in Un

5、stable angina to prevent Recurrent Events (CURE) main efficacy results,The CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345(7):494-502,0,0,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,Months of follow-up,Months of follow-up,With addition of clopidogrel: 20% relative risk reduction; 2.1% absolute r

6、isk reduction p = 0.00009 n = 12,562,Standard therapy, including aspirin,Clopidogrel + standard therapy, including aspirin,GPb/IIIa受体抑制剂对NSTE-ACS二联治疗结果荟萃分析证实： 死亡和心梗发生率在30天的时候明显降低 （OR0.91 95%CI 0.84-0.98） 显著的危险降低见于小分子量的替罗非班 和依替巴肽（而不是阿昔单抗） 受益的人群为肌钙蛋白升高的患者、进行 PCI的患者和糖尿病患者,ACS 者联合应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂可降低死亡

7、风险,PARAGON 2 2282 拉米非班 6m 0.55-0.97 0.025,PURSUIT3 10948 埃替非巴肽 30d 0.60-0.90 0.0025,GUSTOIV-ACS5 7800 阿昔单抗 12m 0.86-1.29 NS,SYMPHONY 4* 9233 西拉非班 30d 0.87-1.21 NS,PRISM-PLUS1 1915 替罗非班 7d 0.15-0.62 0.006,试验 n 试验药物 时间 95%CI P,主要终点事件：全因死亡、急性心梗,SYMPHONY研究：西拉非班与阿司匹林的比较,PCI 者联合应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂降低死亡风险,有利

8、于治疗组,有利于对照组,Karvouni E, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:26-32,15,651,合计,2064,2002,ESPRIT,107,2002,Tamburino,89,2002,Petronio,1046,2002,CADILLAC-PCI,1036,2002,CADILLAC-支架,300,2001,ADMIRAL,401,2000,ISAR2,2792,1999,EPILOG,225,1999,ERASER,1603,1999,EPISTENT,483,1998,RAPPORT,2141,1998,RESTORE,1265,1997

9、,CAPTURE,2099,1997,EPIC,患者数,时间,试验,NSTE-ACS患者三联抗血小板治疗的合理性,临床和生物学的研究结果说明: 在双重抗血小板治疗之上再给予GPb/IIIa 受体抑制剂可以获得额外的抗血小板活性抑制,Steinhubl等的研究,对500名接受PCI并在二联抗血小板药基础上加用GPb/IIIa受体抑制剂的患者主要临床事件（MACE 死亡、 MI、TVR） 进行评估。 血小板抑制水平由Ultegra 快速血小板功能测定法来测量。 结果显示：血小板抑制水平与MACE发生率相关，血小板功能被抑制90%的患者在24小时MACE发生率最低（2,TOPSTAR试验,96名稳定

10、的冠状动脉疾病患者进行了PCI和支架植入，在介入的前一天给予了300mg氯吡格雷和阿司匹林。 这些病人随机应用替罗非班或安慰剂。在给药的0、30min、2h、6h、12h、24h和48h分别留取血液标本进行血小板聚集的测定。 结果：三联抗血小板治疗可导致进一步明显的血小板抑制,PEACE研究,选择32名NSTE-ACS和肌钙蛋白升高的患者 测定了基线时、给予氯吡格雷后3小时以及加用依替巴肽后12小时的血小板活性 结果发现，除了阿司匹林和氯吡格雷的作用之外，依替巴肽可进一步明显抑制血小板活性,NSTE-ACS患者三联抗血小板 治疗的临床证据,先前的研究结果 三联优于二联治疗(ADVANCE,TO

11、PSTAR,ESPPIT) 三联不如二联治疗(ISAR-REACT,ISAR-SWEET, EPISTENT) 最近的研究结果 在高危患者三联优于二联治疗(ISAR-REACT II,ADVANCE试验,202例糖尿病的NSTE-ACS病人行PCI，所有的病人接受二联抗血小板治疗。 比较了高弹丸剂量的替罗非班（25ug/kg：3min+0.15ug/kg/min持续24-48小时）与安慰剂。 三联与二联相比，死亡+MI+TVR的发生率显著降低，从31%降至20%（P=0.04,TOPSTAR试验,介入治疗患者接受三联与二联抗血小板治疗相比较 介入治疗围术期肌钙蛋白释放率明显减低 9个月时，三联

12、抗血小板治疗组的死亡+MI+TVR的发生率明显降低（2.3%比13%，P0.05,ESPPIT试验,2064名病人接受选择性支架治疗， 之前用阿司匹林并且随机地接受依替巴肽或安慰剂。由手术者决定在一些病人中术前给予了噻吩吡啶。 结果发现，接受三联抗血小板治疗的病人事件发生率低于二联, 死亡+MI+TVR率分别为5.9%与7.3,ISAR-REACT研究,2159名择期PCI的病人，肌钙蛋白升高以及胰岛素依赖的糖尿病，有血栓病变的患者被排除。 目标是比较在阿司匹林的基础上用高负荷剂量氯吡格雷的病人随机应用阿昔单抗或安慰剂的疗效。 结果致死性MI（Q波或非Q波）或急诊TVR无明显差异。复合终点也无

13、明显差异（4.2% vs 4,ISAR-SWEET试验,701例经历了PCI的糖尿病患者接受了同样的试验方案。 结果：三联组与二联组比较MACE率没有发现明显差异（30天时5.1% vs 4%，1年时8.3% vs 8.6,EPISTENT试验,2399例择期或紧急PCI的病人 在二联治疗基础上被随机分为阿昔单抗或安慰剂组 结果30天MACE的发生率阿昔单抗与安慰剂组分别为5.2%和5.5,ISAR-REACT II 研究,总共2022名病人入选（平均年龄66岁） 入选标准选择了高危人群： 新近发作心绞痛（48h）和cTnT升高， 新的ST段下移1mV或短暂ST段上抬0.1mV 新出现的LBB

14、B， 血管造影显示有明显病变需要PCI,评价在PCI和用大剂量氯吡格雷（600mg）+阿司匹林治疗的病人中阿昔单抗治疗与安慰剂相比较的有效性。 30天时三联组与二联组相比结果： 复合终点(死亡+MI+TVR) 显著降低 （8.9vs11.9%，P=0.03）。 死亡率和MI显著降低 （8.6vs11.5%，P=0.05）。 急诊TVR率也降低,进一步分析还证实,只有肌钙蛋白升高(0.03ug/L)的病人才能从三联治疗中获益:主要终点从18.3%降至13.1%(P=0.02), 肌钙蛋白阴性的病人不能进一步获益(两组均为4.6%)。 尽管三种药物产生很强的抗血小板作用,但并没有发现更多的出血情况

15、。 糖尿病病人中,主要终点三联组(10.3%)与二联组(11.3%)相比没有明显收益OR=0.91，95% CI:（0.51-1.62),P=0.72. 非糖尿病病人可以从三联治疗中获得最大的好处:8.4 vs 12.1%，OR=0.69，95% CI（0.49-0.99),P=0.03.,ISAR-REACT II 研究结论,所有NSTE-ACS病人都应该接受两个抗血小板药物作为基础治疗,如阿司匹林+氯吡格雷( ESC、ACC/AHA及中国指南的建议)。 高危病人在阿司匹林和氯吡格雷之上应加用GPb/IIIa受体抑制剂. 高危病人指：新近发生的缺血，ST段压低，肌钙蛋白升高，合并糖尿病，或者

16、通过TIMI危险评分判为高危者,非持续性ST-段抬高的ACS,风险评估,血栓形成的风险,急性风险,再发缺血 ST-段压低 动态ST-段改变 肌钙蛋白升高 血管造影发现血栓,远期风险,潜在的冠状动脉疾病,临床情况 年龄 既往心梗、CABG史 糖尿病、心衰 生物学标记物 CRP、纤维蛋白原、IL-6、BNP 肾功能障碍 动脉造影情况 射血分数 血管疾病的程度,6-12小时后，复查肌钙蛋白,观察期内无胸痛再发 无肌钙蛋白升高或其他生化指标提示血栓形成 无ST段压低 T波倒置、低平，正常心电图,肝素 (LMWH or UFH), 阿司匹林, 氯吡格雷, 阻滞剂, 硝酸酯类,判断进展为心梗或死亡的低危患者,ECG无改变 复查肌钙蛋白: 阴性,停用肝素 口服ASA、氯吡格雷、-阻滞剂、硝酸盐类,负荷试验 明确诊断 评估未来发生事件的风险,判断进展为心梗或死亡的低危患者,判断进展为心梗或