药理学第22,23章抗高血压药

1、抗高血压药 Antihypertensive drugs,第22章,2,概述：高血压是临床常见病症，WHO建议：在静息状态下动脉收缩压超过140mmHg,舒张压超过90mmHg的个体为高血压。可分为原发性高血压（90%95%）和继发性高血压。原发性高血压亦称高血压病。继发性高血压是某些疾病的一种表现。高血压可分为轻度、中度、重度及高血压危象,1 外周阻力 小动脉管腔 血压升高(与交感神经有关)。 2 血浆肾素活性 都可引起高血压。 原发性高血压的基本因素: 外周阻力 心脏功能 血容量 通过自主神经和肾素-血管紧张素-醛固酮来调控,一、神经调节：交感神经系统,二、体液调节：肾素-血管紧张素-醛固

2、酮系统,第一节 抗高血压药物的分类,根椐化学药物作用部位和作用机制不同可分六类： （一）主要作用于去甲肾上腺素能神经中枢部位的药物：可乐定、-甲基多巴等 （二）神经节阻断药:美加明, 咪噻吩 （三）影响肾上腺素能神经递质药：利舍平、胍乙啶等。 （四）肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、哌唑嗪、拉贝洛尔等,五）血管扩张药： 肼屈嗪、硝普钠、米诺地尔等。 （六）钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平等。 (七) 利尿药：氢氯噻嗪等。 (八) 影响肾素-血管紧张素系统的药物：卡托普利等,对于高血压病的治疗，除了药物治疗外，还须注意低钠饮食、 控制体重、改变生活方式、心理平衡。以减轻高血压的临床表现和减少并发症，提高

3、生命质量。 药物治疗应合理应用，不同类型选取不同药物治疗，注意个体化治疗,第二节 常用抗高血压药,一、作用中枢系统的药物,可乐定 Clonidine 又称二氯苯胺咪唑啉。 2受体激动（外周）， 这里主要作用于中枢,药动学： 口服吸收良好，易透过血脑屏障。 药理作用及机制： 外周阻力 减少心输出量 血压下降 口服给药可见明显的降压作用，作用中等偏强； 静脉给药，先血压短暂的升高，而后持久下降,降压机制,除激动中枢2受体外，还可激动延脑腹外侧吻部端的1咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而致血压下降。 能促进内源性阿片肽的释放，扩张血管而降压；且具有镇痛作用。 还能激动外周交感神经突触前膜的2受体及其

4、相邻的咪唑啉受体，引起负反馈而减少神经末梢对去甲肾上腺素的释放,作用于中枢的实验依据,动物实验表明：微量可乐定注射小脑延髓池或椎动脉，引起降压。说明作用于中枢。 保留延脑血管运动中枢在脑桥下截断脑干,仍降压,如果在延脑下截断,则失去降压效果.提示作用于延脑部位,降压后交感神经节前纤维和节后纤维动作电位明显减弱,提示通过中枢作用降低交感神经功能而降压.此作用可被育亨宾(2R)中枢给药阻断,但不被哌唑嗪(1R)阻断,2.临床应用,治疗中度高血压，常用于其他降压药无效时。对高血压危象应静脉滴注给药。还可用于吗啡类药物成瘾者的戒毒治疗,3.不良反应 可见口干、嗜睡、头痛、便秘等，可引起水钠潴留，与利尿

5、药合用可减轻。长期应用不宜突然停药，可引起交感神经功能亢进现象，如心悸、出 汗、血压升高等,莫索尼定 Moxonidine 第二代中枢降压药 1.口服给药，作用维持时间长。q.d. 与受体结合较牢，故时间长。 2.作用相似可乐定，亦是激动延脑腹外侧核吻端的1咪唑啉受体而发挥降压作用。临床可用轻度.中度高血压治疗。 3.不良反应常见于消化道症状少见,甲基多巴 Methyldopa 作用相似可乐定，适用肾功能不良的高血压患者,阻断交感神经节而发挥强而快的降压作用。副作用多，现已少用。主要作用麻醉辅助药控制性降压。 代表药美加明 Mecamylamine,二）神经节阻断药,三）影响肾上腺素能神经递质

6、的药物 代表药：利舍平 Reserpine。胍乙啶 Guanethidine. 利舍平(降压灵) ： 药动学 口服吸收不完全,代谢物及原形肾和肠排出 作用和用途 1.降压缓慢, 作用温和、缓慢而持久，(伴有心率减少,用阿托品可对抗,但不影响降压作用,降压机制,选择性对交感神经末梢中的囊泡膜上的胺泵结合，抑制交感递质的再摄取，而被胞浆中的MAO破坏,同时,也抑制多巴胺的摄取,是NA合成障碍,逐渐耗竭囊泡中的递质含量,递质耗竭使交感功能降低而发挥作用。停药后,囊泡中的递质恢复需要时间,因此,降压持久,胍乙啶 Guanethidine,用于重度高血压 作用强于利舍平, 也是耗竭递质,四）肾上腺素受体

7、阻断药,1、-受体阻断药： 哌唑嗪 prazosin 人工合成药。阻断1受体 药动学口服易吸收, 首过效应强 作用与用途 特点： 降压(中等偏上) 选择性阻断1受体（对2无作用） ，扩张动、静脉，降低外周阻力而降压，降压时不伴有心率加快和肾素活性增加。 降压作用较强，快、维持时间可达10小时。主要用于中度高血压的治疗及并发肾功能不良者。 首次用药时可出现首剂现象，表现体位性低血压、晕厥、心悸、意识消失等。临睡时服用或小剂量（0.5mg)可避免,特拉唑嗪 Terazosin,能选择性阻断1受体。除降压外，还能降低前列腺及膀胱出口平滑肌紧张度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治疗，特别适用伴高血压的患

8、者,二、受体阻断药,拉贝洛尔 Labetalol 通过对1和受体阻断而发挥作用，其中受体阻断作用较强。可减慢心率，减少心排出量，降压作用温和。适用于各型高血压治疗，静脉注射可治疗高血压危象,普萘洛尔 -受体阻断药,药动学 口服给药，作用慢而温和，有明显个体差异。一般宜从小量开始。 作用降血压 机制： （1）心脏1受体阻断, 减少心输出量 ，心收缩性抑制并减慢心率，减少心输出量降压。 （2）肾脏肾小球旁细胞的1受体阻断，抑制肾素分泌 , 肾素释放减少,降低外周交感神经活性 阻断外周交感神经末梢突触前膜的受体，抑制正反馈而减少去甲肾上腺素的释放。 中枢降压作用及其他作用 阻断中枢受体,抑制中枢兴奋

9、性神经元,减弱外周交感神经功能,广泛用于高血压的治疗，对轻、中度高血压有效，高血压伴有心绞痛者疗效好并能减少发作次数，心排出量及肾素活性偏高者及伴有脑血管病变者疗效也较好,肼屈嗪 Hydralazine 作用和用途 降压 对舒张压作用强于收缩压 直接作用于小动脉平滑肌，使血管扩张,对肾、脑血流量影响不大，适用于中度高血压。反射性兴奋交感N，心率，心输出量，心肌耗氧量增加，可引起水钠潴留。有诱发心绞痛和心衰的危险。 机制：干预血管平滑肌细胞Ca2+内流或胞内储存的Ca2+释放,五、血管扩张药,硝普钠 Sodium nitroprusside 为强、快、短效的动静脉扩管药。临床主要用于静脉点滴抢救

10、高血压危象及难治性心衰,吡那地尔 Pinacidil 为强效血管扩张药，临床口服用于治疗轻、中度高血压，常与利尿药、受体阻断药合用，可减轻水肿和心率加快等副作用，并提高抗高血压的疗效。 米诺地尔 Minoxidil 为较强的小动脉扩管药，口服吸收后在肝脏代谢活化后才能发挥作用。其不良反应有水钠潴留、心悸及多毛症,三其他扩张血管药 代表药:吲哒帕胺,吲哒帕胺 Indapamide 为非噻嗪类吲哚啉衍生物，有轻度利尿作用。 1、降压机制 钙拮抗作用，能阻滞外钙内流，松弛小动脉平滑肌而产生降压作用；有促进血管内皮产生EDRF，抗心肌肥厚作用。 2、临床可用于轻、中度高血压治疗，对伴有浮肿者更适宜。

11、3、不良反应轻，可见胃肠道反应，可致血糖升高、低血钾,六）钙拮抗药,治疗高血压的一类重要药物，其通过阻滞钙通道，松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力而降压。亦能逆转高血压所致左心室肥厚。常用药有硝苯地平、氨氯地平等,硝苯地平(Nifedipine) （心痛定） ： 降压，维持平稳而持久。 抑制Ca2+内流，降压；反射性心率和心输出量增加,增加肾素活性。 不良反应可见眩晕、低血压、心悸、踝部水肿等。 氨氯地平 （洛活喜） 选择性舒张血管平滑肌， 扩张小动脉 增加冠脉血流量,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 是作用温和的利尿药 特点： 1.临床抗高血压的一线药，可单独应用治疗轻度高血压或

12、与其他药物联合应用治疗中、重度高血压,七） 利尿药,2.降压机制,用药初期机制：通过排钠排水，使细胞外液和血容量减少而降压； 长期用药机制：排钠使血管壁细胞内钠量减少，钠钙交换，使胞内钙含量减少，血管平滑肌舒张而降压；胞内钙减少可使血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低；可诱导动脉壁产生扩张血管物质，如激肽、前列腺素等,八）、影响肾素- 血管紧张素系统的药物,代表药：卡托普利 Captopril 依那普利Enalapril等 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在心血管系统中是重要调节因素，亦参与了高血压的发病机制，现代分子生物学研究证明存在局部RAAS,存在肾素、血管紧张素原的mRNA，有

13、相关基因表达，并以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能和结构起调节作用。 血管紧张素-II与相应受体结合,可引起血管平滑肌收缩,醛固酮分泌增加,使血压升高,卡托普利,抑制血管紧张素转化酶 ACE酶的功能： 1 催化ATI转化为具有强血管收缩活性的AT ， 2 催化舒血管的缓激肽的水解，失去舒血管活性。 3 影响肾素水平，肾素下降 4 改善心功能 （ 减轻心脏前后负荷,药物与ACE结合方式如下图： 以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合，一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；二是肽键的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合；三是巯基与酶的Z结合，终使酶失去活性,本章节重点内容,1.临