肿瘤热疗课堂

1、1,肿瘤热疗概述,2,高热杀灭癌细胞的主要,作,用,机,理,3,1,抑制,DNA,RNA,和蛋白质的合成,2,使细胞溶酶体的活性升高，促进癌,细胞的破坏,3,使细胞膜中的脂质和蛋白质发生变,化，膜通透性升高，低分子蛋白外,溢，导致细胞破坏,4,使细胞骨架散乱，细胞功能受损,使细胞破坏,5,局部高热能增强机体免疫功能,6,促进癌细胞调亡,4,近年来研究表明，高热对,癌细胞的杀伤作用主要是使癌细,胞凋亡实现的。例如,42.5,结,肠癌细胞在,8,小时凋亡达,43,正,常组织细胞,4,小时凋亡降低,12,小,时内恢复正常,而癌细胞凋亡,48,小时仍高于对照组,5,影响高热杀灭癌细胞的因素,6,1,加

2、热的温度和高热持续时间,42.5,是杀灭癌细胞最低的温度,阈。温度升高,1,高热持续时,间约可减半,2,细胞微环境对热杀伤作用的影,响：酸性环境能提高热杀伤作用,例如癌细胞培养基的,PH,从,7.0,降至,6.4,其动物接种的成功率,从,100,降至,0,7,3,热耐受的影响：先低热后高热,会使细胞产生热耐受。先高热,后放射会产生热耐受，先放射,后高热能抑制热耐受，热耐受,一般在,36,达到峰值,72,小时后,消失,8,高热与放射线并用的抗癌效应,9,高热与放射线并用对癌细胞有协同,杀伤效应：处于分裂期的癌细胞对,放射线敏感，处于,DNA,合成期,S,期）的癌细胞对放射线抗拒,S,期细,胞对高

3、热敏感。位于肿瘤中心部位,的细胞处于缺氧状态，对高热敏感,因此两者并用可以互补不足，发,挥各自优势的协同作用（热放疗,10,细胞实验表明：高热与放射线并,用对癌细胞的杀伤效应提高,7 30,倍,例如，对,CHO,细胞用放射线,4Gy,剂,量照射，或高热,42,43,各,60,分,钟，癌细胞存活率分别为,25.8,61.6,放射线,4Gy,分别与,42,43,并用，癌细胞存活率将至,3,5,和,0.15,0.3,11,动物实验：对动物接种的,HB,肉,瘤用放射线照射,16Gy,剂量,78,只动,物无一存活,42.5,60,分钟高热,作用，可使,22,动物存活；高热与,放射线并用，动物存活率达,7

4、7,实验动物为中国仓鼠,12,丹麦曾总结了,829,例癌症患,者单纯放射治疗、放疗合并高,热治疗的疗效。肿瘤完全缓解,率：前者为,16,38,后者,为,46,48,完全缓解率提,高,1.8 3.9,倍,13,高热与化疗药物并用的,抗癌效应,14,高热能使作用部位肿瘤内药,物浓度显著提高：高热能破坏癌,细胞膜的稳定性，使膜的通透性,升高，促进药物对细胞内的渗透,40.5,41.5,可使左旋肉毒,素对区域转移的黑色素瘤的渗透,从,35,提高至,80,15,高热与化疗药物并用能显著,提高抗癌效应：例如，在,37,用,争光霉素处理培养的,CHO,细胞,细胞的存活率为,40,用,43,处,理的细胞存活率

5、为,50,两者并,用细胞存活率将至,0.1,治疗小,鼠乳腺癌，并用阿霉素只能抑制,不能治愈；高热,42.5 60,分钟,10,只小鼠有一只治愈；两者并,用,8,只小鼠有,5,只治愈,16,高热治疗实体肿瘤的生物,物理学基础,17,瘤块状肿瘤内血管的结构特点,1,形态异常，呈线圈样扩张扭曲，血流,阻力大,2,微血管壁由单层内皮细胞和缺乏弹性,基膜的外膜组成，脆弱易破裂,3,微血管有大量的窦状隙处于开放状态,温度升高血流量不增大,4,血管内皮细胞间隙大，部分由肿瘤细,胞衬覆，细胞增生向管腔内突出，引,起阻塞,5,血管神经感受器不健全，对温度感受,性,差,18,肿瘤血流量低,19,用同位素稀释法测定

6、肺癌,肾癌、肠癌的血流量，发现每克,肿瘤组织的血流仅为肿瘤邻近正,常组织血流量的,1,15,肿,瘤越大，每克肿瘤组织的血流量,越低,20,在局部高热作用下，肿瘤和邻,近正常组织温度升高，由于肿瘤血,流受限，散热困难，其温度显著高,于邻近的正常组织，温差可达,3,5,例如，肿瘤邻近正常组织被加,热至,39.5-42,则肿瘤内温度可达,43,48,故局部热疗能杀灭癌细,胞而又不损伤正常组织,21,肿,瘤,热,疗,技,术,22,1,加热技术：利用现代物理方法，将,肿瘤组织加热到致死温度，以治疗,二型肿瘤，称肿瘤热疗。肿瘤热疗,分局部热疗、区域及全身热疗三种,局部热疗与区域热疗在国内医院,用得较多，但

7、全身热疗是最近几年,国际肿瘤热疗界的重点研究课题,下面简要介绍局部热疗的基本知,识,23,高频电磁波因热效率高，对组,织的穿透力强，剂量容易掌握而优,先被采用。高频电磁波被机体组织,吸收转变为热，而起热作用。目前,世界各国局部高热治疗绝大多数采,用高频电磁波作热源,24,高频电磁波按其波长分为射频和,微波两个频段。射频又分为长波、中,波、短波、超短波,4,个波段；微波分,为分米波、厘米波、毫米波,3,个波段,局部微波热疗常用,915MHz,频率,射频局部热疗常用频率为,40.68MHz,13.56MHz,8MHz,不同频率电磁波具有不同的加温性,能，请看下面,25,不同频率的高频电磁波对肌肉、

8、脂,肪模型的穿透深度,电磁波频率,MHz,穿透深度,cm,肌肉,脂肪,27.12,14.3,159,40.68,11.2,118,434,3.57,26.2,750,3.18,23,915,3.04,17.7,2450,以上数据摘自现,1.70,代物理治疗学,11.2,26,以下是,40MHz,射频电容式加温的体模,升温曲线,27,这是,40.68,32MHZ,差频电容式加温不同深度,的体模温度分布图,28,29,由于水分对于不同频率电磁波的吸收率,大不相同；导致肌肉、脂肪、内脏、眼,球、大脑等含水量不同的组织对不同频,率电磁波的吸收也大不相同；含水量高,的内脏、肌肉等对微波吸收很高，而脂,肪

9、吸收率很低；射频电容式作用时，脂,肪吸收率较高，而肌肉吸收率较低,以下是摘自水对不同频率的吸收率曲线,30,31,不同组织对于不同频率的温升比较,32,微波不能对腹部做大功率辐射,由于晶体、胃肠、等含水量高，对微波能,量的吸收率高，而且这些组织血循环散热,功能差，微波作用容易发生过热损伤，因,此，腹部微波治疗禁用大功率。睾丸组织,也很容易受微波的损伤，头颈、会阴邻近,区域作微波热疗时，眼睛、睾丸须加防护,脂肪组织对电容式作用的射频能量吸收率,较高，也容易产生脂肪过热而发生损伤,33,脂肪硬结现象的产生,射频热疗在电极下方（体表）放置冷却水,袋，能减轻皮下脂肪过热，使深部肿瘤靶,区尽可能的吸收高

10、频电磁能量的作用，早,先，人们在两极间采用空气耦合，但电磁,散失大，深部几乎没有热场分布（如：体,外高频热疗机，仅作为一般理疗用）；而,提高微波作用深度相当困难，有人曾利用,几个微波辐射器同时作用病变组织，但很,不理想，主要是升温缓慢，因此，微波热,疗只能治疗表浅肿瘤,34,局部热疗的加热方式,1,经体表电容式透热，必须有水袋降温才能,作用于部位较深的脏器肿瘤，但容易脂肪硬,结，深部温度不均匀,2,体表,体腔电容式透热，适用于体腔肿瘤,3,经体表电感式透热，作用表浅，适用于表,浅肿瘤,4,组织间透热，单针电极或多电极刺入肿瘤,组织内，也称之为射频消融，作用于,3,公分,左右实体肿瘤,5,本世纪

11、末出现的射频多电极相控阵技术（两,个或多主机系统），美国的,BSD-2000,法,国的,JSM3100,和国产,NRL,内生场,35,世界肿瘤热疗的尖端科技,环形阵列与内生场热疗（差频聚能）技术,固态源、相控阵、适形聚焦、靶区可调,多个电极同时叠加聚焦，在人体深部靶区相交,四极分时加热只是改善加热方向，没有叠加电磁,波，所以其热场与一对电极的热场相同,多电极同时加热技术，从根本上，完美的解决了,深部加温不均匀，又解决了射频热疗的技术瓶颈,脂肪硬结,升温速度快，一般,6-8,分钟就可以使靶区温度达到,40,度以上，且不损伤正常组织,36,实时升温曲线对比,37,射频热疗,38,迈达医疗为美国,B

12、SD,公司,OEM,的,BSD-2000,型肿瘤热疗系统,39,10,迈达医疗器械有限公司,该系列产品获得国家注册号,国食药监械（准）字,2011,第,3250416,号,NRL-002,型内生场肿瘤热疗机,NRL-003,型内生场肿瘤热疗机,NRL-004,型内生场肿瘤热疗机,NRL,内生场肿瘤热疗机系列产品,40,内生场肿瘤热疗系统是国产机唯一出口海外,的产品，标志着中国热疗对世界的贡献,已经出口到澳大利亚等国家,41,内生场肿瘤热疗系统（一台,40MHZ,射频热疗机,一台,32MHZ,射频热疗机同时叠加,四极同时加温,42,2,测温技术,肿瘤热疗必须测定被透热组织,的温度，以确保热疗的安

13、全性和有,效性。透热治疗的测温仪器要求不,受电磁波干扰。必须进行多点测温,以了解热场分布。目前，深部肿瘤,的测温仍采用有损测温或人体自然,腔道的测温,43,肿瘤热疗的测温最好有热分布,图，但有损测温不可能得到热分布,图，但要求能测定肿瘤中心、周边,邻近正常组织的温度,肿瘤热疗的热剂量为：温度,持续时间。但由于测温技术限制,不可能计算准确的热剂量，因此,要求热疗剂量和放疗剂量那样准确,是不实际的。目前热剂量指标采用,T50,T90,积累分钟数,最高、最,低、平均温度,表示,44,透热治癌的临床应用,45,肿瘤热疗已成为继手术、放,疗、化疗之后的第,4,种治癌手段,我国于,1978,年开始应用高热

14、技,术治疗恶性肿瘤，并取得了初步,的成果,46,适应症：肺癌、食道癌、胃癌,肝癌、大肠癌、膀胱癌、肾癌,卵巢癌、宫颈癌、腹腔转移癌,骨肉癌、软组织肉瘤、乳腺癌,恶性黑色素瘤、癌性腹水，淋巴,转移癌等,47,禁忌症与并发症,1,禁忌症：肺心病（重症）、心肌,梗塞、肾功衰竭、出血倾向、植,入心脏起搏器患者、热疗局部有,金属异物,2,并发症：皮下脂肪硬结,48,治疗原则,尽可能提高局部热疗温度,40,就有增效作用，但提高温度,疗效更高。综合治疗。宜合并,放疗者则合并放疗，宜合并化疗,者合并化疗。最好能采用高热,放疗、化疗三者并用方案，为减,轻放、化疗的副反应，放、化疗,的剂量可酌减。但以根治为目的,

15、的治疗不能降低放化疗剂量,49,一,单纯透热治疗恶性肿瘤,适应症,1,表浅肿瘤，温度要求达到,42.5,以,上，有效率,CR+PR,约,33,2,放疗、化疗后复发而又不宜放、化,疗的患者,3,晚期癌性疼痛,4,四肢肿瘤、术中残存肿瘤透热，在,阻断血循环条件下进行,50,单纯区域热疗治疗肺癌、大肠癌,肾癌、骶骨未分化癌等,21,例,透热后肿瘤内温度达,46,以上,周围正常组织,39.4,。结果,所有病例肿瘤组织都发生广泛坏,死，肿瘤显著缩小,51,二,热疗合并放射线治疗恶性肿瘤,52,热疗合并放疗与单纯放疗治疗肺鳞,癌的近期疗效,治疗方案,例数,疗效,大部,消退,缩小,无效,透热合并放疗,40G

16、y,11,7,3,1,单纯放疗,40Gy,10,1,5,4,单纯放疗,70Gy,10,4,4,2,53,热疗合并疗效,30 40Gy,治疗,膀胱癌（中晚期,107,例，结果肿,瘤消失,CR)22,例，大部消退,64,例,有效率,CR+PR)80.4,明显高,于文献报告单纯放射,50Gy,治疗,中晚期膀胱癌有效率,35.7,的疗效,54,热放疗,40Gy,治疗直肠癌,36,例，单纯放疗,40Gy,治疗直,肠癌,74,例作对照。结果：热放组,肿瘤消失,7,例，大部消退,20,例,有效率,CR+PR,为,75,单,纯放疗组无一例肿瘤消失，大部,消退,25,例，有效率,CR+PR,为,33.8,明显低

17、于热放组,P0.01,55,鼻咽癌双侧颈淋巴转移,18,例,双侧肿块大小相同），一侧,进行透热合并放疗，另一侧单,纯放疗，放射剂量相同不超过,80Gy,结果，透热合并放疗,一侧肿瘤消退率为,84,单纯,放疗一侧消退率为,56,P0.01,56,三,热疗合并药物治疗恶性肿瘤,57,与热疗并用有增强效应的化疗,药物：卡氮芥、环磷酰胺,5,氟,脲嘧啶、喜树碱、羟基喜树碱,顺铂、卡铂、丝裂霉素、阿,霉素、争光霉素、更生霉素,塞替派等,58,热疗合并膀胱药物灌注（常规剂量,治疗膀胱癌,65,例。结果,肿瘤消退,CR)21,例,31.5,大部消退,PR)34,例,52.3,有效率,CR+PR,为,84.8

18、,59,热疗合并,5-Fu500mg,治疗中晚期大,肠癌,41,例，其中晚期患者占,86,结果,PR29,例,70.7,；文献资,料，单一化疗药物常规剂量治疗大,肠癌的有效率一般不超过,40,60,热疗合并化疗治疗晚期原发性肝,癌,43,例，单纯化疗,31,例作对照,随机分组）。肿瘤客观疗效：热,化组,25.6,对照组,6.5,症状,好转：热化组,69.8,对照组,22.6,生活质量改善：热化组,79.1,对照组,22.6% (P0.01,61,热疗合并化疗药物灌注（常规剂,量）治疗四肢恶性肿瘤,17,例，经,1.53.5,年随访，全部存活；另,25,例病情大致相同的四肢恶性肿,瘤，用同样的化

19、疗方案（不加热,，在相同的随访时间内有,15,例,死亡（存活,40,62,热疗合并腹腔化疗综合治疗消化系,统肿瘤术后复发腹腔转移癌,37,例,结果：患者,1,2,3,年生存率达,77.7,41.3,20.6,优于国外,文献报告,1,2,年生存率,68.6,28.3,的疗效,63,热疗合并腹腔化疗治疗癌性腹水,79,例。结果腹水完全消退,64,例,消退率达,81,一般治疗,34,次,腹水可完全消退,64,四,热疗、放疗、化疗三者联,合应用治疗恶性肿瘤,65,肿瘤热疗、放疗,30Gy,化疗,5-Fu500mg,并用治疗,大肠癌,25,例全部有效；透热合,并化疗,5-Fu500mg,治疗大,肠癌,4

20、1,例，有效率,70.7%,(P0.01,66,腔内透热、放疗,30Gy,化疗,5-Fu250mg,合并治,疗直肠癌,11,例，肿瘤全部缩,小，其中有,5,例查不到癌细胞,67,1985,年,Storm,报告，深部透热合,并放疗或化疗综合治疗,1170,例晚,期恶性肿瘤，这些病例对放疗,化疗皆不敏感，常规疗法很难奏,效。结果有,353,例,37,肿瘤缩,小,CR+PR+MR,其中有,85,例,达,CR,病情稳定,313,例,33,肯定了射频透热综合治疗晚期,恶性肿瘤的重要作用,68,我国,2001,年报告深部透热综合治疗晚,期恶性肿瘤,843,例，这些病例都很难以,常规疗法作进一步治疗。其中透热合,并放疗,110,例，透热合并化疗,323,例,透热、放疗、化疗并用,25,例，透热合,并中药,355,例，单纯射频透热,30,例。结,果：肿瘤消退,