绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗

1、绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗策略,乳腺癌各期的治疗策略,CONTENT,内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位 绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,欧洲指南推荐：内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选,只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2 由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2 化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2,1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356,首部晚

2、期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1,内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012,中国指南推荐:原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417,原则上疾病进展缓慢的 激素反应性乳腺癌患者 可以首选内分泌治疗,

3、进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点,原发和(或)复发转移灶肿瘤组织ER阳性和(或)PR阳性1 术后无病生存期较长的复发转移患者1 如术后2年后出现复发转移 仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移1 如非弥散性的肺转移和肝转移，或 肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移 晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定6个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非化疗2,1. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T, et al. Breast Cancer 2007; 14(2):194-199,内分泌治疗是乳腺癌

4、综合治疗中不可或缺的部分,内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗方法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位 适合内分泌治疗的患者特点：术后无病生存期较长的复发转移患者；仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移患者；晚期一线内分泌治疗临床获益达到6个月或以上,CONTENT,内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位 绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,乳腺癌内分泌治疗历史,1896年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移 1939年 Urich用雄激素治疗乳腺癌 1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌 1945年 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌 1966年 Jense

5、n发现ER 1971-72 Schally/Guilleman等发现LHRH 1977年 FDA批准三苯氧胺上市 1981年 AG用于治疗乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮) 1984年 甲地孕酮用于治疗乳癌 1990年 戈舍瑞林用于治疗晚期乳癌 1992年 兰他隆上市 1995年 阿那曲唑上市 1997年 来曲唑上市 1999年 依西美坦上市 2002年 FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌 2002年 FDA批准氟维司群用于晚期乳腺癌,1. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T, et al. Breas

6、t Cancer 2007; 14(2):194-199,乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制,降低雌激素水平 代表药物：LHRHa (戈舍瑞林)、AI (阿那曲唑、来曲唑、依西美坦) 部分阻断雌激素受体活性 代表药物：三苯氧胺 全部阻断雌激素受体活性 代表药物：氟维司群 其他作用机制 代表药物：孕激素、雌激素、雄激素,乳腺癌内分泌治疗的作用机制,绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,ABC1专家共识： ER+/HER2 negative ABC,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast c

7、ancer (ABC 1), The Breast (2012,ER+/HER2 阴性 ABC,对于绝经后患者，AI是首选一线内分泌治疗药物；然而，他莫昔芬仍是可行的治疗选择。必须考虑辅助内分泌治疗的类型与持续时间,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012,LoE：1A,三苯氧胺晚期一线研究,Muss HB, et al. Semin Oncol 1985; 12(1 Suppl1):55-61,阿那曲唑对比三苯氧胺

8、,Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 22472256,阿那曲唑显著延长TTP(激素受体阳性患者,Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 22472256,来曲唑晚期一线研究：PO25研究,前瞻性分析显示，在研究的前24个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长OS 对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有14个月的OS获益,Mouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29,进展后允许交叉,PO25研究主要研究终点,Mouridsen HT. Breast Cance

9、r Res Treat 2007; 105(S1):19-29,2011 NCCN中国版治疗指南推荐,NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版) 2011年第一版,目前指南推荐一线内分泌治疗应使用AI、TAM,今后是否有其他新选择,氟维司群晚期一线治疗的研究：FIRST,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010,FIRST研究主要终点：CBR,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010,氟维司群组TTP显著延长,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010,可否两

10、个作用机制不同的药物联合,SWOG 0226：研究设计,Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS,主要研究终点：PFS,S0226：PFS 及 OS(所有符合入组条件患者，n=694,Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS,绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,AI 三苯氧胺 氟维司群,ABC1专家共识： ER+/HER2阴性 ABC,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1)

11、, The Breast (2012,ER+/HER2- ABC,尚不清楚AI后的最佳治疗，可选的药物包括但不限于他莫昔芬，另外的AI(不同的作用机制)，氟维司群与醋酸甲地孕酮,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012,LoE：1A,阿那曲唑对比甲地孕酮,Buzdar AU, et al, Cancer 1998; 83:1142-1152,主要研究终点TTP,阿那曲唑显著延长OS,Buzdar AU, et al,

12、 Cancer 1998; 83:1142-1152,来曲唑对比甲地孕酮（一,研究结果 主要终点ORR分别为16%，21%，15%。无显著差异 来曲唑0.5mg组较醋酸甲地孕酮组改善疾病进展(P=0.044)，降低治疗失败风险 (P=0.018)，并有OS获益趋势 (P=0.053) 醋酸甲地孕酮的体重增加、呼吸困难和阴道出血发生率更高 来曲唑组头痛、腹泻与头发稀疏发生率更高,Buzdar A, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3357-3366,来曲唑对比甲地孕酮(TTP,Buzdar A, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3357-336

13、6,来曲唑对比甲地孕酮,Dombernowsky P，et al. Journal of Clinical Oncology, 1998 Vol 16, No 2,研究终点总结,TTP,依西美坦对比甲地孕酮,Kaufmann M, et al. J Clin Oncol 2000; 18:1399-1411,OR或SD24周,依西美坦对比甲地孕酮 (TTP,Kaufmann M, et al. J Clin Oncol 2000; 18:1399-1411,氟维司群0020/0021研究,Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238,0020/00

14、21研究：主要终点 TTP,Robertson JFR, et al. Cancer 2003; 98:229-238,CONFIRM：研究设计,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600,CONFIRM：主要终点 PFS,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600,CONFIRM：两组不良事件发生率相近,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600,甲地孕酮：CALGB 8741研究,两个高剂量组最常见的毒性为体重增加，与剂量相关 体

15、重增加20%发生率：两个高剂量组约20%；低剂量组仅2,Abrams J, et al. J Clin Oncol 1999; 17:64-73,中位随访8年结果证明醋酸甲地孕酮递增剂量治疗转移性乳腺癌无优势,甲地孕酮 vs. 伏罗唑,伏罗唑组的恶心、热潮红、关节痛、上呼吸道感染、厌食与感觉异常更多 醋酸甲地孕酮呼吸苦难、食欲增加、体重增加更多 客观缓解患者中，伏罗唑组的精神状态改善情况优于醋酸甲地孕酮,绝经后晚期乳腺癌的二线治疗 既往他莫昔芬治疗进展 (N=452,伏罗唑 2.5mg/d,醋酸甲地孕酮 40mg/d 每日四次,R,Goss PE, et al. J Clin Oncol 19

16、99; 17:52-63,对于他莫昔芬治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者， 伏罗唑耐受良好且与醋酸甲地孕酮同样有效,甲地孕酮 vs. 法罗唑,两组TTP、TTF与生存期均相似 两组毒性相似，主要为水肿、高血压、轻微胃肠道症状,Goss PE, et al. J Clin Oncol 1999; 17:52-63,晚期乳腺癌的二线治疗 (N=96,法罗唑 (n=46,醋酸甲地孕酮 (n=50,R,作为晚期乳腺癌的二线治疗，法罗唑与醋酸甲地孕酮同样有效,甲地孕酮部分研究汇总,由于与三苯氧胺、AI等药物相比，甲地孕酮疗效稍逊，且出现 体重增加、水肿、恶心、子宫痉挛和类似库欣综合征等不良反应 发生率较高。

17、所以目前多应用于终末期伴有恶液质的患者,Exemestane Versus Anastrozole as Front-LineEndocrine Therapy in Postmenopausal Patients,Antonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012,一线治疗TTP,Antonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012,二线治疗TTP,Antonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012,Sequential

18、Treatment with Exemestane and Non-Steroidal Aromatase Inhibitors in Advanced Breast Cancer,Gianfi lippo Bertelli,et al, Oncology 2005;69:471477,未接受过AI,接受过AI,接受过NAI,主要研究终点：CBR,Gianfi lippo Bertelli,et al, Oncology 2005;69:471477,绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择,AI 三苯氧胺 氟维司群,AI 氟维司群 三苯氧胺 甲地孕酮,可选药物同二线，需根据之前的治疗方案个体化处理,

19、二线内分泌治疗的选择及注意事项 尽量不重复使用一线治疗用过的药物 他莫昔芬治疗失败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维司群 一类芳香化酶抑制剂治疗失败患者可选另外一类芳香化酶抑制剂、氟维司群或孕激素 二线内分泌治疗之后的内分泌治疗有效选择，尚缺乏高水平的证据供参考,内分泌治疗耐药后，除了化疗是否还有其他选择,BOLERO-2：依西美坦 依维莫司,Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7,BOLERO-2：更新PFS结果,Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559,依维莫司和内分泌药物的联合可能增加毒性,Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012,并增加因不良反应所致的停药和退组,Due to adverse events Consent withdrawal No. deaths attributed to adverse events,Everolimus N = 482,Placebo N = 238,Baselga