抗心律失常药杨丹莉参考PPT

1、1,第22章 抗心律失常药,杨丹莉 教授,2,正常心律起源于窦房结，频率60次100次/min（成人），规则。 窦房结冲动经正常房室传导系统顺序激动心房和心室,心律正常时心脏协调而有规律收缩、舒张，顺利完成泵血功能,3,心律失常（arrhythmia）是指心动节律和频率的异常,心肌电活动异常，心律失常 心脏泵血功能发生障碍 影响全身器官供血,药物治疗 非药物治疗：起搏器、电复律、导管消融、手术,Atrial arrhythmia,Ventricular Arrhythmia,4,心律失常的分类,冲动发生异常 冲动传导异常 冲动发生与传导联合异常 快速性arrhythmia 缓慢性arrhyth

2、mia 致命性arrhythmia 潜在致命性arrhythmia 良性arrhythmia,按发生原理,按心率的快慢,按循环障碍严重程度和预后,5,心律失常,缓慢型：用阿托品及异丙肾上腺素治疗,快速型：包括房性心动过速、房性早搏、房颤、 房扑、室性早搏、室性心动过速、室性颤动等,6,第一节 心脏的电生理学基础,心脏细胞动作电位活动的整体协调平衡,维持心脏正常功能,心脏正常的电活动,动作电位,心脏细胞的跨膜电流,7,一、心肌细胞膜电位,快反应心肌细胞膜电位 心房肌细胞、心室肌细胞、 希-普细胞 0相除极由钠离子内流介导， 除极速度快,慢反应心肌细胞膜电位 窦房结、房室结细胞 0相除极由钙离子内

3、流介导， 除极速度慢、振幅小,8,正常快反应 心肌细胞膜电位,静息电位-90mV （内负外正，极化状态,心肌细胞中几种主要离子的浓度 及平衡电位,静息电位及动作电位,K+顺浓度梯度从膜内向膜外扩散而接近K+的平衡电位，构成静息电位的主要成分,9,快反应细胞自律细胞离子通道的门控特性,10,Ca2+内流,加速4期后半部分自动去极化,慢反应细胞自律细胞离子通道的门控特性,11,1.传导性：与膜反应性有关，即与0相除极速度和 幅度有关（与最大舒张电位有关） 2.自律性：与最大舒张电位、阈电位、4相自动除 极速度有关。 3.兴奋性：与ERP长短有关。 4.收缩性：与工作心肌细胞内钙含量有关,二、心肌的

4、生理特性,12,影响自律性的因素： 1.4相自动除极速度： 除极速度快自律性 2.舒张电位水平： 舒张电位减小（绝对值减小）自律性； 舒张电位增大（绝对值增加） 自律性。 3.阈电位水平： 阈电位下移自律性； 阈电位上移自律性,13,影响心肌细胞传导的因素 1.0期除极速度和幅度： 除极速度快、幅度大传导； 除极速度慢、幅度小 传导。 2.膜电位水平（兴奋前的静息电位或舒张电位水平）： 膜电位上移传导； 膜电位下移传导 。 (0相除极的离子通道门控状态有关） 3.阈电位水平：下移传导；上移传导,14,膜反应性和传导速度,膜反应性：指膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率（Vmax）之间的关系,

5、膜反应性是决定传导速度 的重要因素，成正比,膜反应性,药物使膜电位绝对值降低,快反应细胞膜 反应性降低,传导速度,15,四、有效不应期,有效不应期（Effective refractory period,ERP,从动作电位0相除极到心肌细胞接受刺激能够再次产生可扩布的动作电位的时间，称为ERP。约为除极开始到膜电位恢复到-60-50mV之间的这一段时间,APD,16,ERP反映钠通道复活所需的最短时间 ERP长短与动作电位时程（APD ）相对应 ERP值大（适当延长），不易发生快速型心律失常 ERP绝对延长 ERP相对延长,17,第二节 心律失常发生机制,1. 折返（reentry） 2. 自

6、律性增高 3. 后除极与触发活动 4. 基因缺陷 5. 心律失常的离子靶点假说 各离子通道的功能或表达异常，通道间平衡被打破，将出现心律失常,18,1. 折返激动(reentry,指一次冲动下传后，又可顺着另一环路折回，再次兴奋原已兴奋过的心肌（反复运行）。 解剖性折返： 功能性折返: 急性心肌细胞梗死后细胞偶联改变（cell-cell coupling,19,1）解剖性折返： 三个决定因素： （1）心脏两点间有两条解剖上互相隔开的传导途径； （2）回路中的一部分必须具有单向阻滞的性质； （3）环路中各部位的不应期不一致,如预激综合症（WPW syndrome,20,21,单向传导阻滞,蒲氏纤

7、维,心室肌,B,A,室性早搏的反复机制,22,折返激动可发生在心脏的任何部位 单个折返早搏； 连续折返心动过速、扑动； 多个微型折返颤动。 凡能消除单向传导阻滞（改善传导）或使其变为双向传导阻滞（加强传导抑制）以及延长ERP的药物均可消除折返，具有抗心律失常作用,23,2 .自律性增高,多种因素 （交感神经活性增高、低血钾、心肌细胞受到牵张刺激、心肌细胞缺血缺氧、药物中毒等,异常冲动形成,心律失常,24,3. 后除极（afterdepolarization): 某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后产生的提前的除极化。 后除极的扩布会触发异常节律，发生心律失常。 -早后除极（early afte

8、rdepolarization EAD): 发生在2或3相，APD过度延长易于发生。 滞后除极 (delayed afterdepolarization DAD): 细胞内钙超载时发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂振荡性除极。 胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流引起,25,早后除极,早后除极（early afterdepolarization EAD): APD过度延长时易发生， 如过度延长APD药物、胞外低钾等存在诱发早后除极危险 以尖端扭转型心动过速常见,平台期延长,26,迟后除极触发活动,钙超载,滞后除极,滞后除极 (delayed afterdepolarization DA

9、D): 是细胞内钙超载时，发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的震荡性除极 诱发因素：强心苷中毒、细胞外高钙、心肌缺血等,激活钠钙交换电流,27,三、其他 基因缺陷 离子通道缺失或减少 2. 心律失常的离子靶点假说 各离子通道的功能或表达异常，通道间平衡被打破，将出现心律失常,28,第三节 抗心律失常药的基本作用,29,一、抗心律失常药的基本电生理作用,降低自律性 .减少后除极 3. 消除折返,30,降低自律性,上移阈电位,延长动作电位时程,增加/下移最大舒张电位,减慢相自动除极速度,药物效应,31,二）.减少后除极,钠通道或钙通道阻滞药可减少滞后除极发生,早后除极,减少滞后除极,减少

10、早后除极,缩短APD可减少早后除极的发生,滞后除极,32,三）消除折返 改变传导性,1）降低膜反应性而减慢传导，变单向传导阻滞为双向传导阻滞,终止折返激动,延长,折返形成,加快传导，消除折返,减慢传导，消除折返,2）增强膜反应性而加快传导，消除单向传导阻滞,33,延长APD、ERP，而以延长ERP更为显著绝对延长ERP； 缩短APD、ERP，而以缩短APD更为显著相对延长ERP； 使相临细胞不均一的ERP趋向均一化,延长，终止及防止折返的发生，影响的三种情况如下,延长而减少折返,34,二、抗心律失常药的分类,类药钠通道阻滞药 类适度阻钠奎尼丁、普鲁卡因胺等 类轻度阻钠利多卡因、苯妥英钠等 类重

11、度阻钠氟卡尼、普罗帕酮等 类药肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔 类药选择性延长复极过程的药 胺碘酮 类药钙拮抗药 维拉帕米 其他类药：腺苷,35,第四节常用抗心律失常药,一、类药钠通道阻滞药,一）a类奎尼丁,为金鸡纳树皮所含的生物碱， 是奎宁的右旋体,低浓度可阻滞INa、 IKr, 较高浓度阻滞IKs、Ito、IK1、ICa(L,36,1、适度抑制Na+内流，轻度抑制Ca2+内流和K+外流。 显著抑制异位起搏活动和除极化组织的传导性、兴奋性 （1）降低自律性：抑制4相a内流 （2）减慢传导速度：抑制0相a内流 （3）延长不应期：抑制相外流和均延长（更明显） 2、抑制心肌收缩力（弱） 3、其他：抗胆

12、碱；阻断血管受体作用,药理作用,37,体内过程,吸收：口服吸收迅速而完全，生物利用度约70-80。 分布：心肌中药物浓度约为血药浓度的10倍， 血浆蛋白结合率80 。 代谢：肝中代谢为羟基奎尼丁 消除：20以原形经肾排出 t1/2约57小时,38,临床应用,为广谱抗心律失常药， .转复和预防房颤、房扑； .转复和预防室上性和室性心动过速； .频发性室上性和室性早搏。 是最重要的转复心律药物之一,39,不良反应,多，重。 .胃肠道反应（早期） .心血管反应：低血压、各种心律失常（如心动过缓、传导阻滞等）（中毒浓度） .奎尼丁晕厥或猝死 .金鸡纳反应（长期应用） .过敏反应：血小板减少，发热，皮疹

13、等,40,普鲁卡因胺 抗心律失常作用与奎尼丁类似 可注射给药，抢救危急病例 长期应用，少数患者出现红斑狼疮综合症 无明显阻断胆碱和受体的作用,41,二）b类利多卡因,药理作用,轻度抑制Na+内流 （1）降低自律性：抑制相钠离子内流 （2）改善病区传导 （3）相对延长ERP ：，促进K+外流，抑制2相的少量钠内流缩短相对延长,对激活和失活状态的钠通道均有阻滞作用，当恢复至静息态时， 阻滞作用解除对除极化组织（如缺血区或强心苷中毒）作用强； 心房肌APD短，故对心房肌的影响小,42,临床应用,1.防治室性心律失常（快速型）。首选 对心肌梗阻、心脏手术、心导管术或药物中毒（强心苷中毒）所致的室性心动

14、过速或心室纤颤。（静注抢救,对房性心律失常无效,禁忌症】 重度房室传导阻滞禁用,43,1.抗心律失常作用相似于利多卡因 2.能与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的滞后除极。 3.治疗强心苷中毒所致的心律失常效好 （室性、房性均可，室性首选） 4.其他原因（心梗、心脏手术、麻醉、电转律术、心导管术等）引起的室性心律失常也有效。 （疗效不如利多卡因,苯妥英（钠,44,三） 类 普罗帕酮（心律平,氟卡尼,对钠通道的抑制作用强于、B类 降低自律性； 减慢传导； 绝对延长ERP； 用于室上性和室性期前收缩、室上性和室性心动过速、伴发心动过速和心房颤动的预激综合症,广谱，但致心律失常作

15、用发生率较高 （快速型，慢速型均有,45,阻断受体而对心脏发挥影响 高浓度时尚有膜稳定作用 阻滞钠通道 促进钾通道 抗心肌缺血等作用，可改善心肌病变，防止严重心律失常及猝死,二、类药肾上腺素受体阻断药,46,二、类药肾上腺素受体阻断药,普萘洛尔（propranolol)，美托洛尔(metoprolol)， 阿替洛尔(atenolol)， 艾司洛尔(esmolol) 醋丁洛尔(acebutolol)， 噻吗洛尔(timolol)， 纳多洛尔(nadonol)， 阿普洛尔(alprenplol,肾上腺素受体拮抗作用是其抗心律失常的基本机制,47,普萘洛尔,抗心律失常的作用及临床应用】 降低窦房结、

16、心房、蒲肯野纤维自律性，减慢房室结传导，延长房室结不应期（ERP），减少儿茶酚胺滞后除极发生,室上性心律失常 窦性心动过速（交感兴奋所致效果最好，首选） 阵发性室上性心动过速、 房颤、房扑（与强心苷或地尔硫卓合用，控制心室率） 室性心律失常（运动、情绪激动） 减少心肌梗死、肥厚性心肌病所致心律失常,48,不良反应】 窦性心动过缓、房室传导阻滞、 低血压、心力衰竭、支气管哮喘等。 长期应用对脂类代谢及糖代谢有不良影响。 高脂血症、糖尿病患者慎用。 突然停药可产生反跳现象,49,阿替洛尔(atenolol)，长效 艾司洛尔(esmolol) ， 短效,1肾上腺素受体阻断药,50,胺碘酮（amiod

17、arone,化学结构似甲状腺素 阻滞钾通道，明显抑制心肌复极过程，延长APD和ERP 还能阻滞钠、钙通道,非竞争性地阻断、受体 阻断T3、T4与其受体的结合,为一广谱的抗心律失常药,三、类药延长动作电位时程APD药 （选择性延长复极过程的药,51,1.降低窦房结和房室结蒲肯野纤维的自律性和传导性； 2.显著延长APD和ERP（无翻转使用依赖性）； 3.扩张冠脉，增加冠脉血流，减少心肌耗氧量,药理作用,1. 治疗各种室上性心律失常（对房颤、房扑、室上性心动过速效好）； 2. 室性心律失常：传统药物治疗无效者,临床应用,52,不良反应,心律失常（房室传导阻滞及Q-T间期延长禁用） 角膜褐色微粒沉着

18、 间质性肺炎、肺纤维化 甲状腺功能亢进或减退 肝坏死,不良反应与剂量大小及用药作用时间长短有关,53,索他洛尔（sotalol）用于各种严重室性心律失常，也可治疗阵发性室上性心动过速及心房颤动不良反应较少,多菲利特（dofetilide） 有效维持心房扑动及心房颤动复律后的窦性心律 延长APD有翻转使用依赖性，易诱发尖端扭转型室性心律失常,54,阻滞L型钙通道； 降低窦房结的自律性，减慢房室结传导速度，延长其ERP； 降低缺血时心房、心室和普肯耶纤维的异常自律性； 减少或取消后除极所引发的触发活动,四、类药钙拮抗药维拉帕米,阵发性室上性心动过速（为首选药） 室上性和房室结折返引起的心律失常 急性心肌梗塞、心肌缺血及洋地黄中毒的室性早搏,55,五、其他类腺苷,作用于腺苷受体激活IKACh; 抑制ICa(L) 主要用于治疗折返性室上性心动过速 灭活快，需静脉快速注射给药,56,第五节抗心律失常药的不良反应,一、共同不良反应 1.低血压：用量过大或静注过快，可因抑制心 血管系统而致血压下降。 2.诱发心律失常：多见心动过缓、窦性停搏、 房室传导阻滞。原有窦房结功能低下或房室 传导阻滞者尤易发生，以C类最多见。 3.诱发或加重心衰：本类药多有负性肌力作用,