P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围课件

1、公司质量风险管理培训,王圣军2014.10,第二部分：工具和应用范围,1,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,依据： ICH Q9质量风险管理 参考： 药品生产的风险管理吴军.2010.成都 HACCP方法在药品质量风险管理中的应用 .中国学术期刊网 ,2,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,一、质量风险管理的主要工具,简明方法 流程图 检查表 过程图 因果分析图（亦称Ishikawa图或鱼刺图） 失效模式与影响分析（FMEA） 失败模式，影响和关键点分析（FMECA） 过失树状分析（FTA） 危害源分析和关键控制点（HACCP） 危害源可操作性分析（HAZOP

2、） 初步危害源分析（PHA） 风险分级和筛选 支持性统计学分析工具,3,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,二、简明方法1.流程图,用图表现一个过程 在选择步骤断开,例：XXX流程图,4,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,二、简明方法2.检查表,呈现有效信息、清晰的格式 可能完成一个简单的列表,例：XXX产品失控工艺调查表,是 否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？ 是 否 是否相同的方法由不同人使用？ 是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度 是 否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损 是 否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？ 是 否 工艺

3、输入是否有变更？ 是 否 是否人员疲劳影响工艺,5,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,例：XXX产品工艺流程（过程）图,配料,尾料,包衣,压片,包装,磁分离,造粒,过筛,过筛,空气,空气,Scale,F. Erni, Novartis Pharma,二、简明方法3.过程图,干燥,6,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,二、简明方法4.因果分析图,例：XXX片剂硬度因果关系图,Alastair Coupe, Pfizer Inc,7,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,二、简明方法特点和应用范围,提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤。 简单易懂

4、，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险。 使用一些其它工具之前不可缺少,8,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,三、失效模式与影响分析（FMEA,是一种对工艺的失败模式及其对结果和/或产品性能的可能产生的潜在影响的评估。一旦失败模式被建立，风险降低就可被用来消除、减少或控制潜在的失败。这有赖于对产品和过程的理解。FMEA合理地对复杂过程的进行分析，将其分解为可操作的步骤。 在总结重要的失败模式、引起这些失败的因素和这些失败的潜在后果方面，它是一个强有力的工具。 应用领域： 风险综合等级评定，用来排列风险的优先次序 风险回顾审核 设备与设施 制造工艺，识别、分析高风险步骤或关

5、键参数,9,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,三、失效模式与影响分析（FMEA,例：XXX产品工艺质量风险综合等级分析表,风险综合等级(RPN)=危害严重性危害可能性危害可检测性 风险综合等级又称为“风险优先系数”、“风险优先指数”、“风险优先度,1. 质量风险综合等级分析表,10,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,三、失效模式与影响分析（FMEA,例：XXX产品微生物污染风险评估 第一步：风险评估 风险识别：物料，器具，每个生产步骤的操作，环境，中间产品的存放，内包装材料 风险分析: 各因素的风险程度如何 风险评价: 确定主要的风险 第二步: 风险控制 第

6、三不: 定期回顾,2. 质量风险矩阵表,11,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,三、失效模式与影响分析（FMEA,物料及其存放）微生物污染风险综合等级分析表,物料及其存放）微生物污染风险评价表,低风险：18； 中等风险 ：836；高风险： 36125,12,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,HACCP是一个系统的、前瞻性的和预防性的用于确保产品质量、可靠性和安全性的方法。它是一个结构化的方法，应于技术和科学的原理分析、评估、预防和控制风险或与设计、开发、生产和产品使用有关的危害的负效应。 HACCP由下述七步组成： （1

7、）进行危害源分析，并为过程的每一步确定预防性措施； （2）确定关键控制点； （3）设立关键控制限度； （4）建立关键控制点的监控体系； （5）建立相应的整改（纠偏）措施，以便当监控发现关键控制点超出受控状态时采取必要的行动； （6）建立确认体系，证实HACCP系统有效动作； （7）建立文件系统。建立应用上述6个原则的标准操作程序(standard operational procedure,SOP)，培训员工根据SOP操作与记录，确保有章可循，有据可查,13,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,应用领域： 它可以用来确定和管理与物理、化学和

8、生物学危害源（包括微生物污染）有关的风险。 当对产品和工艺和理解足够深刻、足以支持危机控制点的设定时，HACCP是最有效的。HACCP分析的结果是一种风险管理工具，有助于监控生产过程的关键点。 可以应用于药品的研发、采购、生产、检验与销售整个过程中,14,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,HACCP在产品质量风险管理的实施步骤主要分为十步： 组建HACCP工作小组； 描述产品与确定用途； 确认生产工艺流程图； HACCP的七大原则。 将HACCP的实施步骤融会于质量风险管理流程中，作为工具贯穿其中实施风险管理。可以按下文步骤开展,15,P

9、2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,组建HACCP工作小组： 选择具有所需的相关专业知识和经验的人员组建HACCP工作小组，负责制定与实施计划、各阶段的风险沟通与决策，各成员的职责与权限必须明确清楚。 HACCP工作小组应根据企业的实际情况明确实施HACCP的范围、完成目标与时间进度，即确定需要实施的环节(如产品研发、生产操作等)及其需要解决的危害类别(如工艺问题或所有问题等)。 建议先从小范围入手(如解决工艺问题)，通过实践掌握HACCP的实施方法，再循序渐进扩大范围,1.启动质量风险管理程序,16,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具

10、和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,描述产品与确定用途： HACCP工作小组应根据确定的范围，详细描述涉及的每个产品的相关信息，包括： 产品的名称、组成、质量标准、理化性质、包装方式、贮存条件、有效期、运输条件、销售方式、销售区域等。并确定产品的预期用途，即明确消费人群的情况与需求,1.启动质量风险管理程序,17,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,确认生产工艺流程图： HACCP工作小组应深入生产线，详细了解产品的生产加工过程，在此基础上绘制产品的生产工艺流程图，标明每一操作步骤的名称、生产设备、工艺参数、原材料、中间控制等

11、。制作完成后还应到现场确认流程图是否与实际相符，如有改进与完善应做好记录,1.启动质量风险管理程序,18,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,风险识别 讨论方法： 可采用自由讨论的形式，根据确定的生产工艺流程图的顺序尽可能地列出每一操作步骤可能出现的潜在危害。 可通过询问一系列的问题来识别潜在的危害，比如投料量多于或少于规定量会怎样？反应温度高于或低于规定参数会怎样？设备突然发生故障会怎样？等一系列生产过程中可能发生的问题。 讨论范围： 讨论的范围要广泛、全面，应包含产品从生产、检验、销售一直到消费者使用产品的全过程。 进行危害分析时应注意

12、将安全问题与质量问题区分开。 质量问题因产品而异，安全问题一般包括：生物危害(如细菌、病毒等)、化学危害(如危险品、废液等)、物理危害(如玻璃、金属等,2.风险评估,19,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,风险分析 运用HACCP原则1分析危害发生的依据，即确定每一危害发生的主要原因,没有发生理由的危害无需在HACCP计划中作进一步考虑。 常见的危害产生情况如下： 设备故障：包括设备设计错误，不耐高压，介质腐蚀，泵、搅拌器、安全阀等部件发生故障。 偏离正常操作条件：包括监控关键工艺参数(如压力，温度等)的仪表出现故障，公用设施(如蒸汽、压

13、缩空气等)的关闭和启动程序出现故障，产生副产物、残留及杂质等。 人为差错：包括操作失误，按错按钮，断开警报器，混药，沟通错误等。 自然因素：包括风力，水力，阳光和闪电等,2.风险评估,20,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,风险评价 确定显著危害： HACCP工作小组应对列出的每一个危害评价其发生的可能性及其严重程度，确定出非常关键的显著危害。 列出“危害分析单”： 写明步骤、潜在危害、危害发生的依据、是否显著危害,2.风险评估,21,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,风险降低 确定

14、关键控制点(HACCP原则2)： HACCP工作小组应对确定的每个显著危害明确主要的控制措施。 对每个确定的控制措施采用“关键控制点判定树” 的逻辑推理方法，确定该控制措施是否为关键控制点，写入“危害分析单,3.风险控制,22,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,3.风险控制,建立每个关键控制点的关键限制(HACCP原则3)： 对每个关键控制点应建立一项或多项控制指标(如温度、时间等)，确保预防、消除已确定的显著危害或将其减至可接受的水平。 关键限值的确定应以科学为依据，可来源于学术刊物、法规性指南、专家建议、试验研究等，写入“危害分析单”

15、。 建立起对每个关键控制点进行监测的系统(HACCP原则4)： 每个监测系统的设计应明确5W1H(what，why，how，where，when，who)，编制“HACCP计划表”。 可以建立比关键限值更严格的操作限值(或称纠偏值)，供操作人员使用。当发现超过操作限值时及时进行调整，以避免超过关键限值，减少危害,23,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,风险接受 纠偏措施(HACCP原则5)： 对每一个关键控制点都应预先建立相应的纠偏措施，以便在出现偏离(超过关键限值)时实施，可写成单独的标准操作程序，并列入“HACCP计划”。 纠偏措施应

16、至少包括：确定并纠正引起偏离的原因；确定偏离时期所涉及产品的处理方法(如隔离保存并做安全评估、返工或重新加工、报废销毁等)；记录纠偏全过程，以便于追溯。 纠偏记录：应包括产品名称、生产批号、关键控制点、纠偏项目、关键限值、偏离的实际值、偏离的原因、纠偏措施、处理结果、日期和人员等,3.风险控制,24,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,文件记录(HACCP原则7)： 一般HACCP方法须保存的文件记录应至少包括“危害分析单”、建立关键限值的参考资料、HACCP工作小组名单及其职责、产品描述、生产工艺流程图、“HACCP计划表”、实施HACC

17、P计划过程中发生的所有记录(如员工培训记录、CCP监控记录、纠偏记录等)。 档案保存： 由HACCP小组统一归档保存，保存期限可以与公司的SOP保存期限一致,4.风险沟通（质量风险管理程序的输出,25,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,运用HACCP原则6建立确认程序 审核风险程序是否有效运行,风险是否可接受，如不可接受，须重新进行风险评估，确保风险始终处于受控状态，并能持续改进。 应采用除监控系统以外的程序(如工艺验证、设备校准、回顾性审核、取样检测等)，定期确认CCP是否受控或HACCP方法是否正确运行，并列入“HACCP计划表,5.

18、风险回顾,26,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,四、危害分析和关键控制点（HACCP,例：HACCP确认计划表,27,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,五、其它质量风险工具-初步危害源分析（PHA,PHA是一种通过利用已有的关于危害源或失败的经验或知识，来识别将来的危害源、危险局面和会导致危害的事件的分析方法。 也应用于评估既定活动、设施、产品或系统中危险发生的可能性。 这种方法包括：1.确定风险事件发生的可能性。2.定量评估对健康可能导致和损害或毁坏程度。3.确定可能的补救办法,潜在的应用领域： 当实际情况不允许使用更进一步的技术来分析现存系统或对危害源

19、进行有限排序时，可应用PHA。 可用于产品、工艺和设备的设计； 也可用于评估从某一类别的产品，到某一等级的产品，直至某种产品的危害种类。 PHA最常应用于项目的早期开发阶段，此时在设计细节以及运行程序方面的信息多比较缺乏，因而，它经常成为进一步分析的基石。 通常，在PHA阶段中确定的危害源将用其他风险管理工具作进一步评估,28,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,六、其它质量风险工具-危害操作分析（HAZOP,HAZOP：假设风险事件是由于偏离原设计或操作意图而引起。 是一种使用所谓的“引导性词汇”，进行系统性“脑力激荡”（集思广益）的危害识别技巧。 “引导性词汇”（如“没有”

20、、“更多”、“不同于”、“部分”，等等。）应用到相关参数（如污染、温度）中以助于定义可能偏离正常使用或设计意图中的情况。 使用HAZOP常常需要具备工艺、产品以及应用方面的设计专业人士,潜在的应用领域： HAZOP可被应用于原料药和制剂产品的生产工艺、设备和厂房设施中。 在医药行业的工艺安全性危害评估中，它也被首先采纳。 与HACCP相似，HAZOP分析的结果是风险管理的关键操作的清单。该方法适用于生产工艺中关键点的日常监控,29,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,七、其它质量风险工具 失败模式、影响及关键点分析（FMECA,FMEA被进一步用于综合分析各种后果的严重程度、发

21、生的可能性及其可检测性。即为：FMECA 使用FMECA ，应先建立产品或工艺的规范。 FMECA可用以确定哪些地方需要采取更多的预防性措施以使风险最小化,潜在的应用领域： 绝大多数应用于与生产工艺相关的失败和风险分析。 FMECA的评价结果是每一种失败模式的相对的风险性“分数”，这种“分数”被用于评价风险模式的等级,30,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,八、其它质量风险工具-过失树状分析（FTA,FTA方法是对产品或工艺功能性缺陷进行假设的分析方法。 FTA是用于确定引起某种假定错误和问题的所有根本性原因的分析方法，这种方法一次评价一个系统（或子系统）错误，但是它也能通过

22、识别因果链将多个导致失败的原因结合起来。 在树状图的每一级，过失模式的结合方式通过逻辑符号（AND、OR等）来描述。 FTA依赖于专家们对工艺的理解，以确定错误因素,潜在的应用领域 可被用于建立一个途径以找到错误的根源。 在对投诉或者偏差进行调查时，可以利用FTA充分了解造成错误的根本原因，确保针对性改进方法能根本性地解决一个问题，而不引起其他问题。 过失树状分析是一个评估多种因素如何影响一个既定结果的好方法。 FTA的分析结果既包括了对错误模式的一种形象化描述，又包括了对每一个错误模式发生可能性的量化评估。它在风险评估及设计阶段的监控程序都十分有用,31,P2公司质量风险管理培训-第二部分-工具和应用范围,九、其它质量风险工具-风险分级和筛选,风险分级和筛选是一个用于比较风险并将风险分级的工具。 复杂体系中的风险分级通常需要对每一个风险中复杂多样的定量及定性因素作