安维汀抗血管机制

1、安维汀抗血管生成控制肿瘤机制,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素,3,在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素1,肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 14,1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3.Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer I

2、nst 1990,4,VEGF和其受体相互作用调节血管生成15，高VEGF水平与不佳的临床预后相关619,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6.Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Ger

3、ber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya

4、, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. OByrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. La

5、ncet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997,VEGF,VEGF受体,促进现有内皮细胞的存活1,2,68,有助于血管异常化1,2,6,7,9,VEGF配体与VEGF受体的相互作用是血管生成的关键调节因素,刺激新血管生长1,2,68,10,增加血管通透性11,12,影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常,肿瘤内血管系统排列和机构异常,1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Dis

6、cov 2011,肿瘤内血管壁的细胞功能也是异常的1,2,6,贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2,贝伐珠单抗,VEGF 受体,VEGF,1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information,贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2 贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3,7,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效120,1. Baluk, et al. Curr

7、 Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerb

8、er, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998

9、; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的 退化13,抑制 新血管的生长13,8,对现存血管系统的 抗通透性1113,肿瘤血管系统的退化,9,临床前证据 1: 治疗开始时加入抗VEGF抗体的重要作用1,在抗VEGF抗体G6-31治疗的人结直肠癌移植瘤模型中，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统 G6-31给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 1,1. OConnor, et al. C

10、lin Cancer Res 2009,Figure reprinted with permission from OConnor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:667482, Figure 1B,10,临床前证据 2: 降低MVD1,在带有人结肠腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究贝伐珠单抗*对MVD的作用1 受试动物接受0.2mL(492g/mL)贝伐珠单抗或生理盐水 i.p.或 i.v.推注；在治疗后6小时到11天的不同时间点进行评估 与对照组相比，抗VEGF治疗显著降低 LS174T肿瘤的血管通透性及血管体积(p0.05)，血管

11、迅速退化,1. Yuan, et al. PNAS USA 1996,对照,抗VEGF治疗,治疗前,3天,7天,临床前疗效评估采用的是贝伐珠单抗的小鼠替代品A4.6.1MVD=微血管密度,Figure reprinted from Yuan F, et al. PNAS USA 1996;93(25):1476570. Copyright 2009 National Academy of Sciences, USA,抑制新血管生长,12,临床前证据 1:延缓肿瘤生长1,人结肠癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型 1 每周2次给予抗VEGF抗体，持续3周，或直至研究结束 抗VEGF抗体B20-4

12、.1和B20-4.1.1作为贝伐珠单抗的替代品 与对照组相比，抗VEGF治疗延缓的肿瘤生长 当治疗持续较长时间时，肿瘤抑制更有效 与对照组相比，生存期显著延长(p0.05,1. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010,Figures reprinted with permission from Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887900, Figures 2A and B,EOS=研究结束 *持续3周 持续至研究结束,抗现存血管系统的通透性,14,降低现存血管的通透性，带来的抗肿瘤作用1,2,血管直径降低4,组织

13、间隙液压下降13,血管通透性下降5,6,1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010,血管通透性的降低14,15,临床前证据 1:血管通透性下降1,生长于明胶覆盖的聚酯膜上的人脐静脉内皮细胞暴露于肿瘤VEGF，并接受或不接受贝伐珠单抗治疗

14、 1 采用为期60分钟的酚红弥散法测定单层膜的通透性，并与不含细胞的膜弥散进行比较1 存在来自乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1,1. Prager, et al. Mol Oncol 2010,p0.05 Figure reprinted from Molecular Oncology, 4, Prager GW, 150-60, Copyright 2010, with permission from Elsevier,16,临床前证据 2:在体内，降低血管通透性，减少胸腔积液与腹水1,新西兰兔静脉注射贝伐珠单抗或空白对照，30分钟后腹腔注射滑石粉或

15、硝酸银1 在注射后至最多7天的不同时间点，通过检测伊文氏蓝的浓度来确定血管的渗透性 3天内，贝伐珠单抗显著降低血管通透性(p=0.034,1. Ribeiro, et al. Respirology 2009,与对照组相比，贝伐珠单抗组显著减少胸腔积液的量，并降低肉眼观察下胸膜粘连评分 这些发现提示，在该模型中，贝伐珠单抗可减少胸腔积液与腹水,通过检测伊文氏蓝浓度. Figure reprinted from Ribeiro SC, et al. Respirology;14:1188-93. 2009. Reprinted with permission of John Wiley 2. W

16、illett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 20

17、05; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Inve

18、st New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的 退化13,抑制 新血管的生长13,8,对现存血管系统的 抗通透性1113,肿瘤组织血管结构正常,肿瘤组织血管功能正常,贝伐珠单抗一线治疗，对肿瘤的控制超越传统治疗14,1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Sandler, et al. NEJM 2006; 3. Gray, et al. JCO 2009; 4. Escudier, et al. Lancet 2007,AVOREN临床研究4最初的主要研究终点为OS。次要研究终点包括PFS和安全性；但是，在研究进行过程中，新的有效治疗方法的获批，干扰了OS分析，