抗菌药物新生儿的应用

1、抗菌药物在新生儿的应用,抗菌药物与抗生素,抗菌药物（antibacterials，antimicrobial drugs）：具有杀灭或抑制细菌生长的药物的总称，包括决大多数抗生素、化学药物（磺胺类、喹诺酮类）等。 抗生素（antibiotics）：由某些细菌、真菌或其他微生物在生活过 程中产生的代谢产物，包 括抗细菌抗生素、抗真菌 抗生素、抗肿瘤抗生素以 及免疫抑制抗生素等。,应注意新生儿的药代动力学特点,药物对机体的作用（或效应）依赖于药物的体内浓度（多数用血药浓度代表），而后者又取决于药物在体内的:,吸收 分布 代谢 排泄,新生儿的药代动力学特点,吸收:与药物理化性质、给药途径密切关系,1

2、口服给药：对早产儿和早期新生儿不太适合，因为： （1）早产儿出生后1w内几乎没有胃酸分泌，新生儿初生时 胃液pH接近中性，第2天之内有短暂下降，以后再度回 升至中性，所以胃内缺乏必要的酸度 （2）胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长 （3）胃食道反流常见,新生儿的药代动力学特点,2肌肉注射、皮下注射或皮肤外用药：吸收多少取决于 局部血液灌注和药物沉积面积。新生儿的不足： （1）肌肉组织少、局部血液灌注不足，特别是在缺氧、 低体温或休克时 （2）由于肌肉组织少，预期注射到肌肉的药物可能进入 皮下 （3）对小早产儿肌肉注射可局部硬结或脓肿、储库效应,3静脉注射：对早产儿和新生儿是最理想的给药途径，

3、但应注意： （）最好用微量泵。 （）用脐血管要小心， 脐静脉、脐动脉给药 有分别引起肝坏死、 肢体或肾坏死的危险。,新生儿的药代动力学特点,新生儿的药代动力学特点,分布：进入各种体液、器官和组织。特点：,1体液因素：新生儿体液占体重的比例高达 80%, （1岁为70%，成人为60%），早产儿更 高。水溶性药物在细胞外液中容易稀释，浓 度较低。,新生儿的药代动力学特点,分布：,2血浆白蛋白因素： （1）联结力低：血浆白蛋白不足，且以胎儿白蛋白为主。 游离药浓度增加使药性增强但半衰期缩短,成人和年长 儿治疗血药浓度，早产儿则可能已处于中毒范围。 （2）影响联结的因素： 胆红素浓度较高，血pH值较低

4、，降低联结，容易药物 中毒。 白蛋白上受体竞争，如有机阴离子药（磺胺类等）的 不当应用可使游离胆红素增多造成核黄疸。,新生儿的药代动力学特点,代谢：主要在肝脏进行，孕29w早产时，肝脏代 谢酶的活性只有成人的36%，对药物的代 谢能力较差,1葡萄糖醛酸转移酶等活性低，可致氯霉素的 “灰婴综合征”。 2酶诱导剂的应用，几天以后某些药物用常见 剂量，药效可能降低。,新生儿的药代动力学特点,排泄：抗生素主要从肾脏，其次从肠道、胆道和肺排出。,1肾小球和肾小管: 肾血流量及肾小球滤过率 均不足成人的40%，早产儿更低，1w后肾小球 滤过率增加，出现球管不平衡现象并且持续 几个月。抗生素在体内蓄积中毒。

5、 日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期越长。,新生儿的药代动力学特点,排泄：,如青霉素G半衰期在生后06d 长达3.2h,14d则为1.4h； 氯霉素在新生儿半衰期长达250h，而成人仅为1.5h。 所以1w的新生儿尤其早产儿应q12h给药,1w后改为q8h. -内酰胺类抗生素是时间依赖性，必须使其血药浓度超过MIC的持续时间至少达到用药间隔时间的40%以上才能达到最高的细菌清除率 一般半衰期均仅12h,就必须q68h使用。但头胞曲松半衰期69h,qd 即可 2病理情况的影响：如缺氧和低血压可使肾血 流量减少，注意减少剂量，延长间隔时间,血药浓度检测,新生儿的药理学复杂：NICU广泛应用新药，极

6、低体重儿已能成活，但这类人群的常见药代动力学资料缺乏。 新生儿的药物毒性反应高: 为24%，儿童及成人为 6%17 %。 新生儿需监测的药物：氨基糖苷类的治疗量与中毒量比较接近，且毒性较大。,早产儿的抗菌药物应用,给药方法：多种教科书均将早产儿不同孕龄或不同出生体重分开列出各种抗菌药物的用量和间隔，全部采用静脉给药。 预防性使用抗生素：非常普遍，虽有其必要性，客观上造成抗菌药物的高选择性压力，不但给当事早产儿治疗带来困难，也给整个微生态环境制造成更多的耐药菌株。可用CRP等感染标记指导用药。,早产儿的抗菌药物应用,氨苄西林：美国Hyde等报道6天早产儿血或脑脊液中分离的大肠埃希菌，耐药率从19

7、98年的29%上升到2000年的84%。美国96例新生儿败血症中已有45%对氨苄西林耐药，早产儿患者比足月儿耐药率高近2倍（50.1%比26.11%），故氨苄西林不太适合用于早产儿首选抗生素。 青霉素：在西方国家是早产儿感染的首选抗生素，因为GBS在早产儿感染相当普遍，但我国GBS对早产儿的感染尚不普遍存在，所以青霉素也不宜用作为早产儿首选抗生素。,早产儿的抗菌药物应用,喹诺酮类药：,环丙沙星的敏感率居首位达95.2%，诺氟沙星78.8% 普遍担心其对软骨发育的损害 但是荷兰学者对28例早产或低体重儿用环丙沙星后随访 3年，对其它抗生素耐药菌株的感染有效且没有严重的 副作用 Chotigeat

8、等认为，尽管环丙沙星对于实验动物可引起 软骨损害，但在儿童中罕见 Martell等对7例早产儿接受氟喹诺酮治疗后随访，在生 长发育方面较对照组没有统计学差异 所以在其他抗生素治疗无效又有药敏结果支持的细菌感染的早产儿仍可选用该类药物,新生儿败血症的抗菌药物应用,临床诊断败血症，在使用抗生素前收集各种标 本，不需等细菌学结果即应及时使用抗生素 (2) 根据病原菌可能来源初步判断病原菌种，未明 确前可选择既针对G+菌又针对G-菌的抗生素,可 先用两种抗生素,掌握不同地区、不同时期有不 同优势致病菌及耐药谱,经验性地选用抗生素 (3) 一旦出药敏结果，应作相应调整，尽量选用一 种针对性强的抗生素；如

9、临床疗效好，虽药敏结 果不敏感，亦可暂不换药 (4) 一般采用静脉注射，足量，疗程10-14d。GBS及 G-菌所致化脓性脑膜炎(简称化脑)疗程1421d。,一般原则:,新生儿败血症的抗菌药物应用,(1)青霉素与青霉素类：链球菌属（包括GBS、肺炎链球菌、D组链球菌如粪链球菌等),首选青霉素G,对葡萄球菌属包括金黄色葡萄球菌和CNS，青霉素普遍耐药，宜用耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林(邻氯青霉素)等 (2)第1、2代头孢菌素：头孢唑啉为第1代中较好的,主要针对G+菌，对G-菌有部分作用，但不易进入脑脊液；头孢拉定对G+和G-球菌作用好，对G-杆菌作用较弱。第2代中常用头孢呋辛，对G+菌比第1代

10、稍弱，但对G-及内酰胺酶稳定性强，故对G-菌更有效。 (3)万古霉素：作为二线，主要针对耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）,主要针对G+菌:,新生儿败血症的抗菌药物应用,(1)第3代头孢菌素： 对肠道杆菌有效,极易进入脑脊液,常用于G-菌败血症和化脑,但不宜单用,因为对金葡菌、李斯特菌作用较弱，对肠球菌完全耐药。 常用： 头孢噻肟 头孢哌酮(先锋必,仅该药不太易进入脑脊液) 头孢他啶(复达欣,常用于绿脓杆菌败血症并发化脑 头孢曲松(可作为化脑的首选抗生素,但新生儿黄疸 时慎用),主要针对G-菌:,新生儿败血症的抗菌药物应用,（3）氨基糖苷类：主要针对G-菌，对葡萄球菌灭菌作用亦较好，但进入脑脊液较差

11、，这类药在内耳淋巴液中浓度超过其他组织的679倍，在内耳的半衰期比血清中延长15倍，耳毒性在一般剂量发生率为2.8%,大剂量时达44%。且有效血浓度和中毒浓度甚为接近： 庆大霉素有效血浓度为512mg/L,12mg/L可致聋，阿米卡星有效浓度1525mg/L, 而30mg/L就可致聋。所以如有药敏试验的依据且有条件监测其血药浓度的单位可以慎用，不作为首选，并注意检测血药浓度、个体化给药。 奈替米星，耳肾毒性较小 鞘内注射该类药并不能降低G-菌新生儿脑膜炎的罹患率或病死率。,主要针对G-菌:,新生儿败血症的抗菌药物应用,（4）氨曲南：为单环内酰胺类抗生素，对G-菌的作用强，-内酰胺酶稳定，不良反

12、应少,主要针对G-菌:,针对厌氧菌:用甲硝唑（灭滴灵）,新生儿败血症的抗菌药物应用,(1)亚胺培南+西司他丁(泰能):为新型内酰胺类抗生素(碳青霉烯类),对绝大多数G+及G-需氧和厌氧菌有强大杀菌作用,常作为第二、三线抗生素。但不易通过血脑屏障，且有引起惊厥的副作用，故不推荐用于化脓性脑膜炎。 (2)帕尼培南+倍他米隆(克倍宁):为另一种新型碳青霉烯类抗生素，抗菌谱与泰能相同。 (3)美洛培南(美平):引起惊厥的副作用较泰能发生低 (4)头孢吡肟(马斯平):为第四代头孢菌素，抗菌谱广, 对 G+及G-均敏感性，对内酰胺酶稳定，且不易发生耐药基因突变，但对MRS不敏感。,其他广谱抗生素,新生儿败

13、血症的抗菌药物应用,全身真菌感染诊断一旦成立应停用广普抗生素。 （1）二性霉素B：多聚大环内酯类抗生素，为条件致病性真菌感染的首选，损伤真菌的氧化功能，必须静脉给药且用葡萄糖液稀释，0.6mg/kg.d,或从0.25mg/kg.d逐渐增加到1mg/kg.d。推荐疗程36周。如与5氟胞嘧啶合用，剂量可小些。副作用：发热、肾毒性、胃肠道紊乱、骨髓抑制、过敏和电解质紊乱等。如放入脂肪乳内输入，可减少副作用剂量增大。另有二性霉素脂质胶囊和制霉菌素。 (2) 吡咯类：酮康唑、氟康唑，干扰细胞色素P450酶系统，改变膜渗透性。为二线药。 （3）5氟胞嘧啶：干扰RNA合成，易产生抗药性，一般不单独应用。,抗

14、真菌药,表1 新生儿败血症常用抗菌药物、用法(mg/kg)及间隔时间,注: *并发化脓性脑膜炎时剂量加倍。*用药3d应监测血药浓度,最佳峰浓 度20-32ug/ml,谷浓度3d应监测血药浓度,最佳峰 浓度6-8ug/ml,谷浓度2ug/ml。生后1周内体重1000g每天测1次。,表1 新生儿败血症常用抗菌药物、用法(mg/kg)及间隔时间,考虑序贯疗法选择抗生素,序贯疗法:在急期或住院期间采用静脉用药，病情稳定或出院后改为口服用药，以达到巩固疗效、清除致病菌的目的。 转换为口服药继续治疗的标准: 静脉用药至少4872h后，感染的症状与体征改善或消失 病儿未发热（腋温37）或热退后24h以上 白

15、细胞总数和分类恢复正常 C反应蛋白恢复正常。,考虑序贯疗法选择抗生素,新生儿期注意以下几点： 注意药效： 青霉素及氨苄青霉素: 因为我国新生儿败血症致病菌为葡萄球菌及大肠埃希菌，而美国为GBS，加上我国新生儿致病菌对之普遍耐药，但国内一些教科书仍将这两种药作为治疗新生儿败血症和新生儿感染性肺炎的首选药，已不适合当前我国的情况。应考虑: 新型耐酶青霉素、万古霉素或第一代头孢菌素，联合第三代头孢菌素。 二代头孢菌素，或氨苄西林+-内酰胺酶抵制剂或喹诺酮类。,考虑序贯疗法选择抗生素,2.可行序贯疗法的抗菌药物： 青霉素类： 青霉素V只适合于链球菌属感染 氨苄西林+舒巴坦（舒他西林）因有-内酰胺酶抑制

16、剂使抗菌谱及效率大大增加 阿莫西林+舒巴坦（来切利）为静脉制剂 阿莫西林+克拉维酸（安美汀、安奇、博美欣）为 口服制剂两者序贯使用也是很好的选择,考虑序贯疗法选择抗生素,可行序贯疗法的抗菌药物： 头孢类： 第1代头孢菌素: 头孢氨苄和头孢拉啶为口服制剂，如果G+菌感染且没有并发化脓性脑膜炎时可以选用 第2代头孢菌素: 头孢呋辛酯（西力欣）为较常用口服制剂，对G+菌比第1代稍弱，但对G-菌及-内酰胺酶稳定，故对G+ 、G-菌均有效，口服吸收后代谢变为头孢呋辛而发挥药效，且易于进入脑脊液 头孢克罗（希刻劳，新达罗，欣可诺）也是新生儿较常用的。,考虑序贯疗法选择抗生素,可行序贯疗法的抗菌药物： 头孢

17、类： 第3代头孢: 常有头孢克肟（世福素），抗菌谱广抗菌活性强，对G-菌尤其对肠杆菌科细菌作用较强性，对G+菌也有作用，对多种-内酰胺酶稳定且半衰期长，但对金葡菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、绿脓杆菌和不动杆菌属耐药 头孢布烯（ceftibuten，先力腾）为一种新型口服第三代头孢菌素，抗菌谱和抗菌活性与头孢克肟相当。,考虑序贯疗法选择抗生素,可行序贯疗法的抗菌药物： 喹诺酮类 第3代喹诺酮类药物: 环丙沙星，既有静脉制剂，又有口服制剂，是较为理想的用于新生儿序贯疗法的抗菌药物。,考虑序贯疗法选择抗生素,可行序贯疗法的抗菌药物： 大环内酯类： 红霉素和阿齐霉素: 既有静脉制剂又有口服制剂，主要针对G

18、+菌，衣原体及支原体感染。 我院新生儿结膜炎50%左右、新生儿肺炎中22.9%25.4%为沙眼衣原体引起。 阿齐霉素: 由于其有特殊的药代动力学，只需口服3天，每天1次，疗效可维持1周以上，加上口感较好，故有较好的依从性。但这类药对流感杆菌仅有中等活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌及葡萄球菌耐药率已升到20%，故常推荐与口服头孢菌素联用。,考虑序贯疗法选择抗生素,口服抗菌药物的生物利用度 吸收率即生物利用度 环丙沙星 7080% 氧氟沙星 8595% 甲硝唑(灭滴灵) 95% 氨苄西林+舒巴坦 80% 阿莫西林+克拉维酸约 60% 头孢克罗 90% 以上这几种药除了杀菌效果外，还有较高的口服生物利用度，故成为较常选择的用于序贯疗法的药物，也可用于新生儿，但必须避免口服含钙和镁制剂，