糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及其在不对称Aldol反应中的应用研究

1、糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及其在不对称Aldol反应中的应用研究 蕉堑生鲍遵氢醯膣壬:陛焦丝型数遮盐:佥盛区基查丕型签亟区廑主数廑旦巫窒指导教师签名:论文评阅人:评阅人:评阅人:评阅人:评阅人:答辩委员会主席:委员:委员:委员:委员:委员:答辩日期: 二垒杭州师范大学研究生学位论文独疆域画瑟表或撰写过的研究成果,也不包含为获得筮必竖整盘堂或其他教育机构的签字日期:删罗年月/肜日学位论文作者签名:训乙易亟学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解揎刿竖整盘堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。本人授权揎刿竖整盘堂可以将学位论文的全部或部分内

2、容编入有关数据库进行检索和传播,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。保密的学位论文在解密后适用本授权书珂朋导师签名:学位论文作者签名:沌;勿查:签字日期: 障唧如签字目期:加,年厂/够日 劣川致谢杭州师范大学硕士学位论文?口致谢本论文是在导师章鹏飞教授的悉心指导下完成的。导师严谨的治学理念,精辟的学术思想,崇高的敬业精神和务实的工作作风,让我在学术思想上受益匪浅,是我永远学习的榜样。在攻读研究生期间,老师始终关心着我的学业,关心着我的进步,在许多方面都给予了无微不至的关怀和帮助。在我遇到难题时,章老师总是耐心指导,循循善诱,我才能够顺利的开展实验研究工作。值此论文完成之际,谨

3、向我的导师表达我内心最真挚的感谢和敬意在此,还要感谢杭州师范大学刘方明教授,吴静教授,郑辉老师,郑卫新老师,李万梅老师以及其他老师对我的关心、帮助与支持。感谢沈超博士给予我耐心、细致的实验指导,感谢他对我的外文和毕业论文的修改和指导,感谢他在我的学习和日常生活中给予我诚恳的意见和建议,帮助我树立正确的学习和就业观念。同时还要感谢周国斌博士、赖依峰博士、王栋师兄的帮助;感谢本课题组的于文博、夏成才博士以及柴舍杰、李小玲、夏海军、徐江城、刘娟、施巧月、梅怡嘉、廖汉骁、蒋露霞、杨铭等师弟师妹的热情帮助和有益讨论,是他们的友爱和帮助使我多年来一直生活在一个团结、温暖的集体中。感谢我的父母和家人一直以来

4、对我的理解、支持和关爱,是他们的不断付出与鼓励才给了我最初的动力并支持我完成本科和硕士研究生年的求学历程;特别感谢我的女友王萍对我的无私付出和帮助,协助我完成了大量的工作,让我能够安心于学习和工作。感谢所有关心和帮助过我的老师、同学和朋友杭州师范大学硕士学位论文 摘要摘要有机小分子催化剂因其具有节能环保、高效低毒、来源丰富、形式多样、价廉易得等优点,已经发展成为金属催化和生物酶催化之外的第三种重要的催化剂。开发具有高催化活性的有机小分子并将其应用于不对称有机合成,已经成为有机化学一个热门研究领域。本论文以口葡萄糖作为研究对象,通过对葡萄糖分子结构的修饰、保护,将脯氨酸片段引入到糖骨架结构中,合

5、成了新型的糖基脯胺酰胺小分子催化剂。糖环结构为小分子催化剂提供了重要的空间定位作用,并通过连接不同的基团,实现对小分子催化剂溶解性和空间位阻大小的调整,调控催化剂的催化性能。论文主要内容分为以下两章:一、以胁葡萄糖为起始原料,经保护、叠氮取代、催化加氢合成,.四.特戊酰基保护的葡萄糖胺,并将其作为原料与保护的.脯氨酸缩合,经脱保护去除缩合产物中保护、水解去除保护,得到两种双功能的脯氨酰胺小分子催化剂。我们将催化剂应用于催化环酮与取代苯甲醛间的不对称反应,并提出了可能的催化反应机理。催化剂催化活性优异,催化反应产率最高达%,值最高达%,值最高达:。二、以乙酰基.葡萄糖胺为起始原料,经过号位和,号

6、位羟基保护合成了催化剂原料,.苄叉基.甲基苄基.乙酰基糖胺。以此为基础,一方面通过与保护的脯氨酸缩合,脱去糖胺乙酰基保护基,合成了糖基脯氨酸酯小分子;另一方面,催化剂原料进一步水解后生成的,.伊苄叉基.甲基苄基糖胺与保护的.脯氨酸缩合,进一步脱去缩合产物中的保护基,生成糖基脯胺酰胺小分子。我们将以上三个小分子催化剂应用于催化丙酮与取代苯甲醛的不对称反应,催化反应活性较好。最优催化产率达%,值%,并提出了可能的催化反应机理。通过以上内容的开展,我们成功设计合成了两类糖衍生的多功能有机小分子催化剂,并将其应用于催化反应中,催化剂均表现出较好的催化活性,为今后开展糖类小分子催化剂的研发工作提供了实践

7、依据。关键词:糖、不对称催化、有机小分子催化剂、不对称反应杭州师范大学硕士学位论文,. ,. .,., ,一 , , , ., , %, %, :.一.?, ,?/. , , , . ,?/?, ,.,%,%., 删,., 允,. . .:, 目录杭州师范大学硕士学位论文目录致谢.摘要?.目录?.第一章前言?.手性概念与不对称合成。有机小分子催化剂?.以脯氨酸等氨基酸为基础开发出的小分子催化剂?.以脲为代表的有机胺小分子催化剂?.以金鸡纳碱及其衍生物为代表的天然生物碱小分子催化剂.手性磷酸类小分子催化剂?.其它类型小分子催化剂. 反应概述.伯胺催化的直接不对称反应.手性仲胺催化的直接不对称反应

8、?.金鸡纳碱类催化剂催化的直接不对祢反应?.硫脲类催化剂催化的直接不对称反应.论文选题构思第二章葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及应用.引言?.葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计与合成.葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的应用.催化剂种类筛选.反应溶剂的选择?一.反应其他条件的影响?.反应底物的扩展?一.催化剂催化反应机理.小结?一?.杭州师范大学硕士学位论文 目录第三章葡萄糖胺衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及应用?.引言?.葡萄糖胺衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成.葡萄糖胺衍生的脯氨酰胺手性催化剂的应用.催化剂的筛选一.温度对反应的影响?一.催化剂用量和添加剂对反应的影响.

9、反应溶剂的筛选?.反应底物的扩展.可能的反应机理解释?.本章小结第四章实验部分?.实验仪器和试剂.实验步骤和结构表征一.葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及应用?.葡萄糖胺衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及应用参考文献?.附录部分谱图作者简介及在研期间成果杭州师范大学硕士学位论文 第一章前言第一章 前言.手性概念与不对称合成最早源自希腊文,是用以表达某些化合物分子手性英文,与其镜像不能重合的现象的专业术语。手性的存在是源于组成化合物的原子或原子团的空间排布结构的不同,因为这样的空问特性而导致同样组成的一对化合物分子虽然拥有完全一样的物理化学性质如它们的熔点、沸点、溶解度等,但是它们

10、之间的关系就像人的一双左右手一样,外观上互为对应,却始终无法重合。人们就把具备这种特性的化合物分子叫做手性分子。一种只有单个手性中心的化合物分子,它的两种构型就是一对对映体。我们以乳酸分子为例来认识手性化合物的对映关系,从图中我们可以发现乳酸分子的两种构型就具有和我们的左右手一样的对映关系。 .手性分子在特定的手性环境中也会表现出截然不同的性质。 。气今.手性乳酸分子对映体手性特征作为一种普遍的特征,存在于宇宙万物之中。在自然历史的演变过程中,伴随着生命物质的诞生、演化,不断地呈现出纷繁多样的手性物种。在自然界中,构成生命体最为重要的几类物质都具有手性。而且绝大多数物质的构型都仅仅以一种对映态

11、存在。生物体内的酶和细胞表层都具有手性,这是因为构成生命体的蛋白质、核酸、纤维素等物质的基本单元结构氨基酸和糖是手性的。在自然界中,廿氨基酸的构型大多数都为.型。而口构型对于绝大多数的生命体来说就失去了意义,因为其不能被生命体所接受,甚至会对生命体构成某种威胁。手性分子的不同构型在生命体中的 “境遇”揭示了其不同构型的差异只有在手性环境中才会得以体现。由于构成生命体基本物质特性的原因,自然界中生命体的整个内在环境是具有高度的手性识别能力的。因此,对于生命体而言,手性化合物的不同构型就会第一章前言杭州师范大学硕士学位论文表现出不同特性,如:气味、味道、生理活性等【 .。.香芹酮 职?一香芹酮留兰

12、香气味芜荽气味也 广咨锕毗四 、吵 天 久、潞胀 阱苦味 茄一天冬酰胺甜味.对映体的不同特性表现尤其在生理活性方面,同一种化合物的不同构型会表现的截然不同。如果有一对对映体药物化合物,它们的活性可能会表现出以下几种情况:、两种构型表现出基本相近的生理活性。、一个构型表现出很好的生理活性,另一个构型则显效甚微甚至于更本无效。、一种构型表现出很好的生理活性,而另一种构型则表现出完全相反地作用,对生物体造成损害。最初人们并未能够深刻的认识到手性药物的这些特殊现象,因此人类历史上也发生过不少的悲剧,无数家庭因此而受到伤害。上世纪六十年代,在欧洲一些.,这种新药主要用国家出现了一种新药“反应停于缓解孕妇

13、的强烈妊娠反应。但该药的危害,在其推出数年后开始显现,在短短几年间数以千计畸形儿的降生,迅即引起人们的关注,人们开始奋力寻找可怕的“元凶”所在。最后,人们把焦点定位在药物“反应停”上,科学研究发现,该药的两个对映体在人体内能够产生截然不同的生理作用。其中似一异构体具有很好的镇静作用,是药物“反应停”的有效成分。而对于一异构体的研究结果显示其具有强烈的致畸作用,是导致数千名畸形儿降生的罪魁祸首。该起事件在全球范围内迅速引起持续关注。这一事件,让更多的人开始认识到手性药物,.之后更多手性药物被人们研究并发现其生理活性特点】 手性药物的开发研究极大地改善了药品的使用效率,减轻或消除了药物引起的毒副作

14、用。对于手性农药的开发利用提升了农业发展水平,增强了农业生产效率,减轻了农药使用所带来的环境危害。杭州师范大学硕士学位论文 第一章前言一构型镇痛作用妒构型强致畸作用反应停一构型无效构型 驴构型高效解热镇痛药布洛芬、., 妒噻吗洛尔一杀菌剂 一多效唑植物生长调节剂多效唑.手性药物药效实例鉴于手性化合物地位日趋突出,实现高效获取光学纯化合物的研究工作也开展地如火如茶【。特别在年,诺贝尔化学奖授予了三位从事不对称合成的科学家诺尔斯.、野依良治.、夏普雷斯.,以表彰他们在“手性催化氧化反应”和“手性催化氢化反应”领域所做出的贡献。这三位科学家所做的工作,主要是开发出了特定的能够催化重要反应的催化剂分子

15、,这些催化剂分子自身就是手性分子。他们的工作成果已经实现了工业应用,许多抗生素、消炎药和心脏病药物的制造都是根据他们的工作展开的。更为重要的是,三位科学家的工作为人类实现更多手性化合物的化学合成开启了一扇大门,为实现人工构建复杂手性化合物奠定了基础。总体来说,人们获取手性化合物的杭州师范大学硕士学位论文 第一章前言方法一般有以下几种:、从天然产物中获取,如萜类化合物、生物碱。紫杉醇的最初来源就是紫杉树的树皮【;、消旋化合物的手性拆分,如萘普生、肾上腺素盐酸组氨酸的结晶拆分法嘲:、不对称合成法,不对称合成法又可以细分为生物合成法和化学合成法两类。其中生物合成法指借助微生物或酶来实现手性化合物的不

16、对称合成和转化。而近年来,随着合成和分析技术的发展,越来越多的手性化合物通过化学方法合成得到】。不对称合成己经成为获取手性化合物的重要手段,也成为最有潜力、最具活力的热门研究领域之一。在不对称合成中包含着金属络合物催化和有机催化这两个研究分支。年的诺贝尔化学奖得主诺尔斯的工作,就是围绕以过渡金属和有机小分子配体形成的络合物来催化不对称氢化反应【。而野依良治和夏普雷斯的工作是研究运用金属络合物催化不对称氧化反应【,以获取高光学纯化合物。时至今日,各种新型的小分子配体和金属被人们开发出来用以催化各种不对称合成反应。有机催化不对称化学反应,实质是一种模拟酶反应原理的非金属参与的化学反应,这一概念最早

17、是由德国化学家】于年发表的“酶和有机分子的催化活性的相似性”这一论文中提到的,他创造性地提出了“有机催化剂这一概念。到了年,他又研究出版了“有机催化剂与酶的相互关系,对有机催化进行了更深入的阐述。其实,早在上个世纪初,就有学者提出根据酶的催化机理利用有机小分子来实现某些反应的不对称催化,其中就有催化醛的羟氰化反应的实例【。但这之后,有关有机小分子催化的研究就沉寂了。到了上个世纪八十年代,【】和相继开展的研究工作.,将有机小分子催化再次带入人们的视野。尽管的工作得到了值高达%的成果,但他们的研究仅仅限于分子内的反应,并未能够将小分子催化推上快速发展的轨道。?一?,%?,.%.杭州师范大学硕士学位

18、论文第一章前言直到本世纪初,由美国研究所的刀等化学家开展的研究工作,才真正促进了有机小分子催化领域的发展。他们研究发现三一脯氨酸能够有效的催化分子间的不对称反应,而且反应产率和对映选择性都非常好.。研究成果所达到的%的值在之前很难在金属催化和酶催化体系以外的反应中实现。正因为此,等人的工作才被看作具有标志性意义,人们看到了这个新鲜领域的无限发展空间。叉以? %儿大,/,.%.有机小分子催化剂年后的十几年间,有机小分子催化领域发生了巨大的变化。包括在内的众多科研工作者将大量精力倾注到这一研究领域】。各种新颖的小分子催化剂不断涌现,催化反应类型也得到了不断扩展。各种惊人的科研成果,使得有机小分子催

19、化迅速成长为与金属催化齐头并进、优势互补的重要研究领域。就目前来看,众多开发出来的小分子催化剂大致的可以分为以下几个类别:、以脯氨酸等氨基酸为基础开发出的小分子催化剂;、以脲或硫脲等的衍生物为代表的有机胺小分子催化剂;、以金鸡纳碱及其衍生物为代表的天然生物碱小分子催化剂;、手性磷酸类小分子催化剂;、其它类别的小分子催化剂。.以脯氨酸等氨基酸为基础开发出的小分子催化剂自从脯氨酸被作为催化剂应用于不对称合成以来【,以脯氨酸等天然氨基酸为基础开发而来的新型小分子催化剂常有报道【】。这主要是因为脯氨酸价廉易得、结构简单、易于修饰,又能在多种不对称反应中表现出很好的催化活性。年,等人报道了.脯氨酸催化的

20、醛、酮、胺三组分反应,反应结果显示产物伊胺基羰基化合物的值高达% .。自该报道之后,对于反应的研究得到了不断地扩展,反应底物更趋多样第一章前言杭州师范大学硕士学位论文化,催化普适性和优异性进一步得到证实圆。解?。%。 发吣 发吣%.脯氨酸催化反应地关键是它的仲胺和羧基质子参与到反应过程中,一些科学家根据它的催化机理,对脯氨酸结构进行了改造,从而衍生出了以脯氨酸为母本的新型小分子催化剂 .。这些小分子催化剂都是通过分子结构细小的改变,来影响脯氨酸分子的值,从而影响到氢键的强度,进而影响到催化剂的催化活性和对映选择性。时,一心.巳/阱。吣,这些衍生的催化剂催化的反应实例有:年】等人运用氨基酸衍生.

21、。的催化剂.催化酮与亚胺酯间的反应,反应的值高达% 七.。号茅、良%.厂/:?。日杭州师范大学硕士学位论文 第一章前言同年,等人【】运用脯氨酸衍生物.作为催化剂,以过氧化叔丁醇为氧化剂,开展了烯酮的环氧化反应研究。研究筛选了不同底物的反应效果,并.。就催化反应机理做出了合理的说明姒。,. /屯/ ,. %。咿%.若。.以脲为代表的有机胺小分子催化剂以脲、胍为代表的有机胺类小分子催化剂,他们的催化反应机制是一样的。氮一氢键通过氢键作用于底物,活化底物分子,从而推动反应的进行。在小分子催化发展历程中,等人【年报道了首例以硫脲为手性催化剂催化的反应。该文以硫脲催化剂.催化亚胺与氢氰酸的反应。该反应在

22、一的条件下进行,反应最优值高达% .。. %/夕上。,.,八.专价.随后,硫脲小分子催化剂的种类就开始丰富起来。年等人】报道了硫脲.催化的丙二腈与仅,不饱和酰亚胺化合物问的加成反.。应。该反应在室温下便能够进行,反应值能够达到%杭州师范大学硕士学位论文 第一章前言. %?。姒洲掣 员人,.。凸.人?.年等人【报道了硫脲.催化的腙与夕,不饱和.仅.羰基酯的共轭加成反应。通过在硫脲的夕位引入羟基,活化了底物腙,而硫脲的氢键则负责活化底物不饱和酯,增强了催化剂的催化效率,产物值最高可达%.。%夕.?阳?、%.胃 ,.硫脲类小分子催化剂的研究工作,开展地非常火热,每年都有大量的文章报道各种利好消息。硫

23、脲催化剂家族的成员在不断扩展,硫脲催化的不对称反应的实例也不断增多】。还有其它手性仲胺等的有机胺类催化剂也在不断的发展壮大【。.以金鸡纳碱及其衍生物为代表的天然生物碱小分子催化剂金鸡纳碱,又名奎宁,是一种从金鸡纳树及其它同属植物的树皮中提取得到的天然生物碱。金鸡纳碱及其简单衍生物,最早在临床上被用于疟疾的治疗。而在小分子催化领域,金鸡纳碱也绝对是真正的“急先锋”。年,首例小分子催化的文献报道,说的就是奎宁.和奎尼丁.催化的芳香醛的羟氰化加成反钭员之,杭州师范大学硕士学位论文 第一章前言应 .。.金鸡纳碱类小分子催化剂主要是阻下四种及其衍生物,它们是奎宁、。奎尼丁、幸可宁和幸可尼丁 .到了年等人

24、【再次将金鸡纳碱的小分子衍生物.运用到不对称催化研究中。他们仅用了 %的催化剂量,实现了催化甲醇和烯酮的不.。对称加成反应,反应产率%,值达到%且一户一? .叽吼。一 %.杭州师范大学硕士学位论文 第一章前言年,等人【报道了奎尼丁.催化的.反应,该反应以氯仿为溶剂,在.的条件下,得到了很好的收率和较为中等的值.。. %,分%.%.年,等人利用奎宁衍生的芳酸酯.作为催化剂,以芳香胺作为缚酸剂除去反应中生成的盐酸,催化酰氯和亚胺反应生成伊内酰胺化合.。物,该反应虽然产率中等,但值却高达%,、揖儿.缚酸剂.年,等人【同样通过对奎宁分子上羟基进行修饰,引入磺酰胺键,并将新催化剂.运用于催化口取代的伊羰

25、基酯和硝基烯间的加成反应。磺酰胺片段上的氢键活化了底物硝基烯,促进了反应的顺利进行,实验结果值在%.%区间内,值最高达:。催化剂表现出非常优越的反应活性.。杭州师范大学硕士学位论文 第一章前言. %?一?,%.: .金鸡纳碱及其衍生物作为有机催化剂的应用实例有许多,这两年针对其开发出的新型小分子也不断见诸文献报道。可以预见,以金鸡纳碱为代表的天然有机碱催化剂的发展能够取得更好的成绩。.手性磷酸类小分子催化剂手性磷酸小分子催化剂,相比较于其它类型的小分子,具有底物适用范围大、催化效率和对映选择性高等优点。到目前为止,开发利用较为成熟的手性磷酸类小分子催化剂,主要有以下五种类型:型,型,型,.型,

26、型 .。 . . .第一章前言杭州师范大学硕士学位论文年和两个小组几乎同时报道了以手性磷酸.为催化剂催化亚胺参与的反应。课题组【】的工作主要研究了亚胺与富电子硅醚底物之间的反应,该研究成果,产率最高达%,值最高达%.。.%。、:。亏。/,/%.时唧.而课题组网采用的催化剂为萘环上,.二,.三甲基苯基苯基取代的联萘磷酸.,催化了亚胺与富电子呋喃间的不对称.反应,值高达%。年,该课题组又报道了手性磷酸.催化的.反应,该工作实现了磷酸催化的芳环骨架上碳一碳键的建构,该.。反应以吲哚衍生物作为亲核试剂与亚胺进行反应.。,.%、/、飞。在山山。.入%酽%.杭州师范大学硕士学位论文 第一章前言磷酸类小分子

27、催化剂的研究开发,更多的是围绕萘环或其等价结构的官能团化,通过调节催化剂分子的电子云密度和空阻能力,实现新型磷酸分子创造。手性磷酸的研究状况也表明其能够催化相当数量的不对称反应。.其它类型小分子催化剂除了以上讲述的几类催化剂以外,其他有机小分子催化剂还有:季铵盐类、联萘酚类、手性胍类等。这些小分子催化剂分类的研究可能没有上述几大类热,但是它们的催化应用研究也取得了不错的成果。年,等人】报道了胍衍生物.催化的取代呋喃酮与硝基烯烃间的加成反应。该反应以%的催化剂用量,在一的条件下进行,催.。化最优效果值达到%时试%.年,等人报道了联萘酚衍生物.催化的环己烯酮与脂肪醛之间的不对称.反应。该反应以%的

28、催化剂用量,在一。.的温度下获得了最优的催化结果。/%./儿%.第一章前言杭州师范大学硕士学位论文年,等人报道了吲哚与硝基烯间的共轭加成反应,该反应的.。催化剂是一类新型的具有。对称结构的手性有机硅小分.:四.等人脚】于年报道了三唑衍生的季铵盐.催化的烯醛与硝基烯烃间的反应。该反应通过酚和有机胺添加剂的引入,大大增强了催化剂催.。化效率%臼.?咯%.;。;:卢眨。.通过对有机小分子催化剂的综述,我们发现小分子催化剂主要表现出以下几个特点:、催化剂种类广、来源丰富、易于修饰改进、研究空间大:、催化剂本身不涉及金属离子、处理方便、易于重复利用、环境危害小;、催化反应条件温和、操作简便、催化效率高;

29、、催化剂的催化应用范围广,能够催化相当种类的有机反应。这些特点,使得有机催化相较于金属催化和生物催化而言,更具优势更具吸引力。正是因为具备了这些重要特质,小分子催化剂才受到化学家们如此的青睐。杭州师范大学硕士学位论文 第一章前言.不对称反应概述有机合成需要通过有机反应才能实现,而有机反应的实现,实质上是有机官能团的相互转化和碳.碳键的形成过程。这两者中,碳.碳键的形成是构建有机化合物碳骨架的基础。在众多有机化学反应中,用于构建碳.碳键的反应有许多。反应,特别是不对称的反应,作为诸多反应中的一种,在近十几年时间里,受到许多国内外科学家的关注,得到了深入的研究,取得了非常多的研究成果。反应产物中的

30、伊羟基羰基化合物,在药物合成等领域有着广泛的用途。寻找、开发出更高效的催化反应的方法也就具有极为重要的意义。从上个世纪七十年代起,不对称反应的研究开始活跃,对于反应的研究可以分为两支。一支是以、锄【刀等课题组的研究为代表,反应底物酮需要预先经过转化成为烯醇或烯醇盐,然后再与醛发生反应,这一类叫做间接不对称反应 .。另一支则是以】和等课题组的研究为代表,催化反应时,反应底物酮无需经过预先处理就能直接参与反应,叫做直接不对称反应。在这一分支中,反应是首先通过形成烯胺或亚胺中间体进行的。如上世纪七十年代和报道了脯氨酸催化的分子内羟醛缩合反应,反应效果较好。.劣。月。小 妙?虬霹小 %酪八八以 坎等

31、带火,.到了二十一世纪初,为小分子催化开启新篇章的等人【】报道了分子间的不对称羟醛缩合反应。到了年【和年【】,龚流柱课题组【】报道了手性醇胺衍生的脯氨酰胺催化剂.和.催化的直接不对称羟醛缩合反应。该项研究表明,其课题组开发的催化剂在芳香醛和脂肪醛参与的反应中都表现出.。非常好的催化效果杭州师范大学硕士学位论文第一章前言. %?人人八人 % .%言,八小沙鼬虬伽嘣既%经过十几年时间,众多有机化学家的不断努力,催化直接不对称反应的研究已经非常的深入、成熟。直接不对称反应可以根据催化剂的不同,大概分为四类:、手性伯胺催化的直接不对称反应;、手性仲胺催化的直接不对称反应;、金鸡纳碱类催化剂催化的直接不

32、对称反应;、硫脲类催化剂催化的直接不对称反应。以下是对各个分类的简单介绍和讨论。.伯胺催化的直接不对称反应等人于年报道了胺甲基吡啶衍生的手性伯胺.催化的环酮与芳香醛间的直接不对称反应。该反应在水相中进行,催化剂和添加剂,.二硝基苯磺酸的用量均为%。最优底物反应在饱和食盐水中进行,反应时间.。小时,产率达%,值达%。.%,二硝基苯磺酸%审%.:.杭州师范大学硕士学位论文 第一章前言年,等人【删报道了以三.亮氨酸、工.异亮氨酸、三.苯丙氨酸等多种天然手性氨基酸为基础合成的手性伯胺催化剂.运用于不对称交叉反应 .。该研究从催化剂、有机酸添加剂、反应体系水含量等条件的筛选入手,得到了最优的催化反应条件

33、。然后,又对催化反应的底物进行了扩展,实现了叔丁基二甲基硅基保护的羟基丙酮与多种取代的苯甲醛的不对称反应。该研究能够为高效构建手性二醇化合物提供很好的方法。汕掣糌 .一% . %.,仑洲。、?;%: 删?偃.手性仲胺催化的直接不对称反应首次将仲胺运用到催化反应的,自然是上世纪八十年代等人】开展的脯氨酸催化的分子内羟醛缩合反应,该项工作的重要性已经不言而喻了。年,等人【开发出了以联萘酚为骨架结构的催化剂.,催化反应以%的催化剂用量,在室温和为溶剂的条件下进行。该催化剂能够催化芳香醛或脂肪醛与丙酮之间高效的送行直接反应。之后两年,该课题组又对该反应体系做了更为深入的研究和探索,设计合成了以联苯为骨

34、架的催化剂.,该催化剂的优势在于催化剂用量即使降至.%,催化剂的催化活性依旧很高,产率和值几乎无影响 .。第一章前言杭州师范大学硕士学位论文%从 。人?蒜.五 。.。 .年,等人【报道了以联萘结构为基础的手性胺催化剂.,用于催化环酮和取代醛在室温下的饱和食盐水中反应,对于吡喃酮和噻喃酮参与的反应也有较好的催化效果。该催化反应时间较短,一般在?小时内就能完成,.。并取得不错的催化反应效果. %拶,.?:争二硝基苯磺酸印蝴.金鸡纳碱类催化剂催化的直接不对称反应年,课题组【】报道了金鸡纳碱辅以对硝基苯甲酸催化剂.催化的届不饱和.羰基酯与丙酮间的反应,该反应能够以极佳的产率和对.。映选择性得到手性叔醇

35、产物杭州师范大学硕士学位论文 第一章前言。 . . %,念八人而嚣孬嚣鬻斋,%.弋,浆一毪.硫脲类催化剂催化的直接不对称反应年,等人【报道了一例非手性硫脲.参与共同催化的反应。该反应以异腈基乙酸甲酯和醛芳香醛和脂肪醛为底物,最后高对映选择性地合成了双手性的嗯唑衍生物。反应过程中,硫脲小分子与底物异腈基乙酸酯作用,而手性配体钴络合物.参与活化底物醛和异腈基乙酸酯的羰基部分,从而协同催化了该反应的进行 .。杭州师范大学硕士学位论文 第一章前言.【叫 % 飞 .%旷%/,:。.%。:.八.年,等人【删报道了一例吲哚.一酮参与的反应,该反应由手性硫脲小分子.为催化剂,以多聚甲醛作为羟甲基化试剂,催化剂

36、用量%,在室温下二氯乙烷溶液中反应小时就能得到非常好的反应效果.。. %?蓰莘而斗宁 丫?%慨人,、人剐人 %./南经过如上所述的各类不同小分子催化剂催化的反应的描述,我们对于反应的研究有了大概的了解。有机化学家们,运用各种金属或有机小分子催化剂,通过直接和间接的反应,研究了反应的机理机制,优化了催化剂的催化性能,扩展了反应底物范围。并将催化反应同药物生产等实践领域相联系,不断追求高效、环保、经济的反应新突破。.论文选题构思有机小分子催化剂因其具有低毒、无残留、价廉易得、反应条件温和、催化杭州师范大学硕士学位论文 第一章前言可控性好等优点,被广泛应用于有机合成中。有机小分子催化的不对称反应是构

37、筑碳.碳键的重要手段之一,可用于合成手性药物或药物中间体,在医药合成领域具有重要的应用价值。多功能小分子催化剂系指含有多个催化反应活性位点的催化剂能高效催化不对称合成,高选择性地合成目标导向化合物。而糖类化合物因具有来源丰富、富含多个手性元和官能团、结构易于改造等优点,使其手性特质在不对称催化合成中发挥重要作用,为构建多功能小分子催化剂奠定基础。因此,构建以糖为基础的手性小分子催化剂具有重要的理论意义和应用价值。我们致力于开发出多功能的以糖为基础的手性小分子催化剂,通过将三一脯氨酸片段引入糖环骨架,合成具有催化活性的糖基脯氨酰胺小分子催化剂,并将其运用于催化不对称直接反应的研究中。为此,我们将

38、从以下两方面展开工作:、以.葡萄糖为起始原料,经多步反应合成双功能的糖基脯氨酰胺催化剂,并将其应用于催化环酮与芳香醛的不对称直接反应中;、以胁葡萄糖胺为起始原料,经多步反应合成三功能的糖基脯氨酰胺催化剂,并将其应用于催化丙酮与芳香醛的不对称直接反应中。探索不同取代基团对糖类小分子催化剂催化活性的影响,寻求一类高效的糖衍生的小分子催化剂,并将其应用于不对称催化合成中。杭州师范大学硕士学位论文 第二章葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及应用第二章葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及应用.引言是一个主要研究方向【。要求的特点【。与其它天然化合物的研究一样,近年来,已经出现有关糖被开发

39、成为手性配体、手性辅剂或手性小分子催化剂的文献报道。由于糖类化年,课题组【报道了以果糖为骨架,通过官能团修饰,合成了系列?:, 竺三:呈:。.%您唼足嘞日一苍%兰:路年,等人删报道了以葡萄糖胺为骨架,设计、合成的有机小分子催化剂。该系列催化剂被用于催化亚胺与三甲基硅氰烷间的反应。在不同的亚胺底物参与的反应中催化剂分子都能够表现出较好的催化活性。特别对于具有供电子基团的亚胺底物参与的反应,该催化剂能催化得到高对映选择性产物.。杭州师范大学硕士学位论文 第二章葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及应用.%上耵/、。、?%磷./丫.同年,等人【刀又报道了另一类用于催化不对称反应的小分子催化剂,

40、催化剂中亚胺和羰基构成的碱性中心是实现催化剂催化性能的关键。通过质子的获取,催化剂中形成的氢键进一步作用于底物,活化底物分子,推动反应进行。如图 .所示为催化剂分子,由于碱性中心强弱的差异,催化剂.的催化活性较催化剂.更为优越。. .年,胡课题组报道了葡萄糖衍生的伯胺一硫脲双功?白,。/、分子催化的共轭加成反应。在催化剂的作用下,反应中底物芳香甲基酮和伊反式硝基苯乙烯间的反应取得了极好的效果。当底物为烷基取代的硝基烯烃时,虽然没有得到较好的收率,但对映选择性依旧很高 .。 . %八人,八丸,.,%洲蝌船函且肖呲 咖.心杭州师范大学硕士学位论文 第二章葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及

41、应用年,等人】报道了葡萄糖衍生的系列小分子催化剂,在不同含水量的反应体系中,催化剂表现出差异明显的催化反应效果。通过对催化剂活性位点的调控和反应结果分析,该研究对葡萄糖催化水相进行的反应做了机理解释,对糖化合物结构的构效特点做了深入研究。当位点为时,催化剂的催化活性较高;而当位点为时,催化剂的催化活性有所降低。此外,反应的对映选择性受体系内含水量影响较大,当含水量较高时,催化反应的对映选择性较差。这与反应过程中间体的形成过程有着密切关系,水分子和有机小分子竞争与底物发生作用 .。人%乞卧 厂、. . .综上所述,糖衍生的有机小分子催化剂的催化活性受糖环上的保护基团的影响较大,此外在糖环上引入亲

42、水、疏水链片段也能够对催化剂的催化活性产生影响,对其研究具有重要的理论意义和应用价值。为此,我们开展了糖衍生的有机小分子催化剂的合成及催化活性研究,尝试寻求一种具有高效催化活性的糖衍生有机小分子催化剂,并将其应用于不对称反应中。.葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计与合成年,的课题组】开发了手性氨基醇衍生的脯氨酰胺催化剂,该催化剂实现了不对称直接反应的催化应用。年,等台湾学者九报道了一例基于樟脑酮酸和.脯氨酸的新型双功能有机小分子催化剂,该催化剂能够在水相中催化环己酮和硝基苯甲醛间的反应,。表现出较好的催化效果。杭州师范大学硕士学位论文 第二章葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及应用随

43、后,该课题组【】又对催化剂进行了改进调整,深入研究了催化剂的构效关系。在脯氨酸催化的反应中,脯氨酸的羧基和仲胺基具有活化底物的重要作用,是催化反应得以进行的关键。由于脯氨酸在大多数有机溶剂体系中的溶解度较低,只在、等极性溶剂中能够较好的溶解,这使得脯氨酸的催化应用受到了限制。因此,有机化学家在对脯氨酸进行衍生修饰的过程中,都会在保留仲胺片段的基础上,通过对羧基的接枝官能团化来调控催化剂的溶解性和空间效应,最终实现催化剂性能的调控。以此为启发,我们课题组尝试将脯氨酸片段引入到糖环结构中,设计合成出以糖为骨架结构的新型糖衍生的脯氨酰胺催化剂,并尝试将其运用于催化不对称反应。.葡萄糖含有多个手性中心

44、,作为重要的天然手性化合物,在小分子催化剂合成中的应用在上文中已有简单介绍。口葡萄糖上有个羟基,因此,其具有很强的极性和亲水性,但它的空间位阻能力较弱。为了将糖环有效地应用于催化剂合成,我们要解决两个问题:、改变糖环结构的极性和在有机溶剂中的溶解性;、改变糖环结构的空间位阻性能。由于糖上富含羟基,表现出很强的亲水性,如果在设计合成的催化剂中保留这些羟基,将会影响催化剂的催化性能。此外,糖环结构在催化反应过程中起到重要的空间作用。所以,只有通过糖上羟基的保护即官能团化,才能够实现糖在催化剂合成中的应用。以课题组已有的糖化合物研究为基础,我们设计并确定了以保护的葡萄.。糖为骨架的新型小分子催化剂的

45、合成路线./?,.?厂弋, 夕、 型型竺?酱.杭州师范大学硕士学位论文 第二章葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及应用起始原料特戊酰基保护的.葡萄糖.由.葡萄糖与特戊酰氯合成得到。,.五特戊酰氧基.葡萄糖,通过糖上号位的叠氮化取代反应合成得到中间产物保护的叠氮糖.,叠氮化取代的方法有许多,在此我们选择了/ 法。在该步反应中.我们对酸的选择做了研究。我们重新筛选了催化反应的酸,考察了四氯化锡、三氯化铁、四氯化钛、氯化锌、三氯化铝五种酸的反应效果表见.。由实验数据分析可知,四氯化锡催化反应效率最高,但由于其存在对湿气敏感、取用不便、危险性和操作要求较高、后处理废弃物易对环境造成污染等问题,

46、我们未选用。四氯化钛也同样存在较大的使用和操作危险性。而三氯化铝和氯化锌的活性表现又不尽如人意,因此,我们选择三氯化铁作为叠氮化取代反应的催化剂。酸,表. 酸催化剂的筛选口反应条件:化合物。.、. ,. ,甲烷中反应。分离产率。酸.,氮气保护下于然后,化合物.经过/钯碳催化加氢,得到“保护的糖胺,。化合物.上的三.脯氨酸片段的来源,我们使用过保护苄氧羰基和保护叔丁氧羰基的.脯氨酸。但最后我们发现,糖胺.与芴甲氧羰基保护的.脯氨酸在氯甲酸乙酯的催化作用下,经过酰胺化反应与糖环连结,杭州师范大学硕士学位论文 第二章葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及应用得到催化剂前体.,这条路线是最好的。

47、另外两种保护基保护的脯氨酸,在合成催化剂前体后的脱保护步骤反应效果都不好,得不到预期产物或产率较低。在乙腈溶液中,化合物.在哌啶的作用下解去保护基团,裸露出吡咯环上的仲胺结构,得到催化剂.。在氢氧化钠的甲醇溶液中,通过对葡萄糖上的羟基勰除保护,将羟基全部裸露后得到催化剂.。至此,我们合成了两种双功能糖基脯氨酰胺有机小分子催化剂。.葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的应用反应作为一种重要的碳.碳键成键反应,是实现有机化合物骨架构建的重要途径。由不对称反应所得到的手性伊羟基酮、手性邻二醇等化合物都是重要的手性药物或者天然有机化合物的合成砌块。不断为反应研究提出新构想、新方法能够不断丰富反应,为催化不对

48、称反应的实际应用提供更多的解决方案。世纪之初,等人【刀首次报道了有机催化的分子间不对称反应。根据反应过程的差异,反应可以分为直接和间接两种类型。直接反应,由于试剂处理、操作上的便捷性而备受关注。经过十几年的发展,有机小分子催化的反应也取得了非常大的进步。糖衍生的小分子催化剂,在催化不对称反应的研究中也有了不错的进展,但催化效果并不理想,其中包括催化剂用量大、催化效果即对映选择性差等一些不足之处。因此,开发高效催化反应的小分子催化剂仍具有重要的理论意义和实用价值。我们课题组将已设计合成的葡萄糖衍生的脯氨酰胺双功能有机小分子催化剂用于催化环酮和取代芳香苯甲醛间的经典反应,通过反应条件的选择及优化测

49、试催化剂的催化活性 .。删蹦巴。三洲.杭州师范大学硕士学位论文 第二章葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及应用.催化剂种类筛选我们以对硝基苯甲醛和环己酮间的反应作为模板反应,来研究催化剂的催化性能。首先,将催化剂%. 、添加剂苯甲酸 %. 和环己酮. 在水中搅拌分钟,再将对硝基苯甲醛. 加入到反应体系中,反应全程在室温下进行,反应经由薄层硅胶色谱监测,待监测结果显示反应完全,处理反应体系,经柱层析分离得到反应产物,产物经 表征和高效液相色谱分析得到实验数据结果,见表.。. . %苯甲酸 %乞. .表.不对称反应催化剂、溶剂的筛选口%口反应条件:. %催化剂./.和.,. .,添加剂苯甲酸,室温反应小时;分离产率;。手性柱检测;以体积比:的/水混合溶剂作为溶剂。.可知,催化剂.和.均能催化该反应。催化剂根据表.催化反应得到%的产率,:的顺/反比值和%的值。催化剂.催化反应得到%的产率,:的顺/反比值和%的值。综合分析两个催杭州师范大学硕士学位论文 第二章葡萄糖衍生的脯氨酰胺手性催化剂的设计、合成及应用化剂的催化结果,我们可以看到催化剂.的催化活性更好。可见,对糖环上羟基的保护能够对催化剂的催化性能起到重要作用,这样的结果与我们的设计理念相一致。因此,后续催化条件的筛选将首选催化剂.。.反应溶剂的