药物化学中枢神经镇痛药

1、药 物 化 学,第二章 中枢神经镇痛药,镇痛药,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响意识 不干扰神经冲动的传导 不影响触觉及听觉等,麻醉性镇痛药,本部分所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体上（第三脑室及导水管周围的灰质），作用强，对锐痛、钝痛均有效，由于有麻醉副作用，称麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）。有别于后面所述的通过影响前列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药（antipyretic analgesics）。 麻醉作用及成瘾性 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻,位于两侧背侧丘脑及下丘脑之间的一个矢状裂隙。

2、前上方经左、右室间孔与相应侧侧脑室相通，向后下经中脑水管与第四脑室相通,镇痛药分类（按来源分,吗啡生物碱 吗啡 半合成镇痛药 二氢埃托啡，丁丙诺啡 哌啶类 哌替啶，芬太尼 氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬 吗啡烃类 布托啡诺 苯吗喃类 喷他佐辛 其他 布桂嗪，曲马多 内源性镇痛物质 脑啡肽，内啡肽,全合成镇痛药,一、吗啡及其衍生物,典型药物 结构改造及衍生物 构效关系,一）典型药物 吗啡Morphine,17-甲基-3-羟基-4,5-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6-醇盐酸盐三水合物,1、结构特点,1) 母核为多氢菲； 2) 由五个环组成； 3) 两个羟基； 4) 有五个手性碳；（5，6，9，

3、13，14）,天然品为左旋； 5) 5，6，14上的氢与乙胺链成顺式 4,5上的氧桥与乙胺链呈反式； 6) B/C顺式、 C/D反式 、C/E顺式,2、来源及发展,罂粟科（papaveraccae）植物罂粟 未成熟果的浆汁 阿片中至少含有25种生物碱 Morphine含量最高 主要镇痛成分,阿片成分,吗啡10 ,可待因0.5 ,蒂巴因0.2 ,罂粟碱1.0 ,那可丁6.0 ,发展-Timeline,1900,工艺过程,3、理化性质,酸碱性 还原性（氧化反应） 脱水及分子重排 鉴别反应,1）酸碱性,Morphine为两性物质 叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐，如盐

4、酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等，临床上常用盐酸盐 3位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解,2）氧化反应,含酚及氮杂环易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 生成毒性较大的伪吗啡（双吗啡）和 N-氧化吗啡 空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应,氧化产物,双吗啡（伪吗啡,N-氧化吗啡,3）脱水及分子重排,酸性溶液中脱水重排，生成阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂,阿朴吗啡的性质,具 邻苯二酚(儿茶酚)结构，易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻醌 呈红色,4）吗啡的鉴别反应,a.与中性三氯化铁试液呈蓝色 酚羟基的反应，用于区别吗啡和可待因

5、b.与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应） c.与钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿色（Frhde反应,4、代谢,N脱甲基变为去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出,5、作用,作用阿片受体而发挥 镇痛、镇咳和镇静作用； 用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药； 缺点：中枢抑制，成瘾性，耐受性,作用机制,中枢阿片受体的激动剂 阿片受体分为、和四种亚型 不同受体兴奋产生各自的生物效应,二）结构改造,克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用,1）羟基的改造 C3 OH 甲基化 可待因 镇痛作用弱，临床最有效的镇咳药之一，轻度成瘾性； C3 、C6 OH 乙酰化

6、 海洛因 镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重； 2) C7 、C8双键还原 氢吗啡酮 镇痛作用强于吗啡，成瘾性毒性更严重,可待因,氢吗啡酮,海洛因,3）氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代，拮抗活性增加； （3-5碳取代基） 烯丙吗啡（纳洛啡），双重作用，镇痛作用较弱，主要用于解救吗啡中毒； 纳洛酮，阿片受体的纯拮抗剂，用于麻醉药过量解毒,烯丙吗啡 纳洛酮,4）C6 、C14之间引入桥基作用增强 埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强； 丁丙诺啡（叔丁啡）长效拮抗性镇痛药，无成瘾性和明显副作用 二丙诺啡（二甲啡）纯拮抗剂,二氢埃托啡,丁丙诺啡,总结： 激动剂：有镇痛作用，有成瘾性； 镇痛药

7、 吗啡、海洛因、埃托啡； 拮抗剂：无镇痛作用，无成瘾性；解救吗啡类中毒 纳洛酮、二甲啡； 双重作用药物（拮抗性镇痛药，部分激动剂,混合型激动-拮抗剂） ：有镇痛作用，成瘾性无或很低；非成瘾性镇痛药 烯丙吗啡、丁丙诺啡,三）镇痛药的结构特征（构效,分子中有一平坦的芳环； 有一碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上； 有哌啶或类似于哌啶的空间结构 烃基突出于平面的前方,镇痛药的构象,喷他佐辛,哌替啶,吗啡,美沙酮,Structure-Activity Relationship of Opiod Analgesics,1、分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体

8、相应部位通过范德华引力相结合 2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺N原子，在生理PH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合。 3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合。 4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳 5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力,三点结合的受体图象,Models of the Opiod Receptor,a. 阴离子受点,b. 适合芳环的平坦区,c. 凹槽,具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与

9、受体表面的阴离子受点缔合。 具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。 烃基链部分（吗啡结构中C15C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应,1、三点结合的受体模型,A,B,C,D,埃托啡 PEO,2、 四点结合的受体模型,A 亲脂部位 B 负离子部位 C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区,三点结合的受体图象,受体 平坦的结构,镇痛药 平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，能在生理pH下大部分电离为阳离子,有哌啶或类似于哌啶 的空间结构。而烃基 突出于平面的前方,假说的缺陷,埃托啡与Morphine结构相似，但埃托啡的镇痛活性却比Morphi

10、ne高万倍 激动剂与拮抗剂的作用,是研究阿片受体的工具药物，可用于吗啡类中毒后的解救,解除呼吸抑制并使血压上升,二、合成镇痛药,分类 哌啶类 哌替啶，芬太尼 氨基酮类（开链） 美沙酮，右丙氧芬 吗啡烃类 布托啡诺 苯吗喃类 喷他佐辛 其他 布桂嗪，曲马多,开链,苯基吡啶,吗啡烃,吗啡喃,一）哌啶类盐酸哌替啶（杜冷丁,Pethidine Hydrochloride,1、结构和命名,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,结构特点,相当于Morphin

11、e A、D环类似物,2、合成,水解性 （酯） 酸催化下易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,3、理化性质,4、代谢,N去甲基，酯水解 主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大,5、作用,本品为阿片受体激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Morphine的1/10 成瘾性亦弱，不良反应少 起效快，作用时间短 口服效果较Morphine好 具解痉作用,6、同类药物,氮原子上基团改变,阿尼利定,安那度尔,芬太尼,酯基的改变,环上取代基的引入等,二）氨基酮类盐酸美沙酮,Methadone hydrochloride 盐酸美散痛

12、、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮,1、结构命名,4，4-二苯基-6-（二甲氨基）-3-庚酮盐酸盐,结构特点,开链化合物 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象 羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性,2、旋光性,一个手性碳 镇痛活性：左旋体（-145） 右旋体 用外消旋体,3、作用,为阿片受体激动剂 镇痛效果比Morphine、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 作用特点： 毒性较大 有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小 成瘾性较小 临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法,4、同类药物(开链,盐酸右丙氧芬,酒石酸右吗拉胺,三）吗啡烃类,结

13、构特点： 保留吗啡的 A,B,C,D环,左啡诺 布托啡诺,左啡诺（左啡烷）镇痛作用强于吗啡； 布托啡诺(丁啡喃) 第二代混合型激动拮抗剂,四)苯吗喃类喷他佐辛Pentazocine,镇痛新,母环,3-苯并吖辛因,1、结构特点,保留吗啡结构中的A，B，D三环,2、光学活性,三个手性碳，具旋光性 左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍 环上6，11位甲基呈顺式构型 用消旋体,3、作用,阿片受体部分激动剂 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药,4、结构改造,变换氮原子

14、上的取代基,其它苯吗喃类药物,非那罗辛,氟镇痛新,三、内源性镇痛性物质,阿片受体的发现 提示脑内可能存在着内源性镇痛性物质,脑啡肽,1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins） 亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin） 甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin,脑啡肽,在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用,内啡肽（Endorphins,拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 随后又在垂体中分离出-内啡肽（ -endorphin）和强啡肽A（Dynorphin A） 现已发现与Morphine作用相似的肽类20多种,结构分析,脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点,1.寻找专属性的受体激动,目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,2. 提高对受体亚型的选择性,