心血管系统药物

1、第八章 心血管系统药物 (Cardiovascular Drugs,作用于心脏或血管系统，改进心脏的功能，调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配,第一节 降血脂药,血脂有两个来源：（1）外源性：从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液；（2）内源性：由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释入血液。 血浆中的脂质组成复杂，包含甘油脂、磷脂、胆固醇和胆固醇脂以及游离脂肪酸等。血脂与血浆中的蛋白质结合， 称为脂蛋白，包括乳靡微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。人体高脂血症主要是VLDL与LDL增多，血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。 本类药物可以减少体内胆固醇的吸收、防止和减少

2、脂类的合成，促进脂质的代谢而产生降血脂的作用。故又被称作动脉粥样硬化防治药。 常用的降血脂药可分成苯氧乙酸类，烟酸类，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂和其它类等,一、苯氧乙酸类,氯贝丁酯（安妥明、冠心平） 1962年,用于高脂蛋白血症和高甘油三脂血症，主要降低极低密度脂蛋白(VLDL),双贝特,作用强度和持续时间 都稍优于氯贝丁酯,非诺贝特前药,疗效较氯贝丁酯优，且耐受性好，副反应小， 对各种类型的高血脂均有效,苯氧乙酸类降血脂药物构效关系： （1）结构可分为芳基和脂肪酸两部分。 （2）结构中的羧酸或在体内可水解成羧酸 的部分是该类药物具有活性的必要条 件。 （3）芳环部分保证了药物的亲脂性，增加

3、 芳环有活性增强的趋势。 （4）脂肪链上季碳原子不是必要结构。 （5）苯的对位取代和氯取代都不是必需的,二、烟酸类,尼古丁,烟酸,烟酰胺,5-氟烟酸,三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类(Statins,HMG-CoA还原酶是在体内生物合成胆固醇的限速酶，通过抑制该酶的作用，可有效的降低胆固醇的水平，对原发性高胆固醇酯血症的疗效确切,从微生物发酵 得到，对酶具 有高度亲和性， 产生抑制作用,洛伐他汀前药,Merck开发，1987年上市,辛伐他汀前药,与洛伐他汀不同之处,本品主要降低总胆固醇、LDL以及VLDL的血清浓度，中等程度地提高HDL的水平，同时降低甘油三酯的血浆浓度。比洛伐他汀疗效强，并

4、且长效，副作用小,氟伐他汀新增药物,1993年世界上第一个化学合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，结构简单。此药在结构上与HMGCoA很相似，水溶性很好，可直接抑制肝HMGCoA还原酶,四、其它降血脂药,不饱和脂肪酸：不饱和脂肪酸能帮助胆固醇的转运、代谢及排泄。 阴离子交换树脂：某些强碱性阴离子交换树脂，在肠道内通过离子交换作用，与胆酸结合而排出，胆酸的排出量可比正常多3-15倍，使血中的胆固醇含量降低。 抗氧剂：氧自由基使血管内皮损伤，对LDL进行氧化修饰，促进动脉粥样硬化的形成与发展。维生素C、维生素E有抗氧化、抗动脉粥样硬化作用,第二节 抗心绞痛药物,抗心绞痛药物的作用有两种类型，或是减轻

5、心脏的工作负荷，降低心脏的耗氧量；或是扩张冠状动脉，增加心脏的供氧量，从而缓解症状,一、硝酸酯及亚硝酸酯,药物的作用以扩张静脉为主，降低心肌氧耗，从而缓解心绞痛症状，适用于各型心绞痛。 硝酸甘油,遇热或撞击易爆炸，易水解，舌下含化，吸收迅速，起效快，作用时间短，用于心绞痛急性发作治疗,浅黄色油状液体,硝酸异山梨酯（消心痛，硝异梨醇,1,4：3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯,扩张血管平滑肌的作用比硝酸甘油更显著，且持续时间(2小时)长，能明显地增加冠脉流量，降低血压,易爆炸,易水解,二、钙通道阻滞剂类（钙拮抗剂） （Calcium antagonist，Ca-A,钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋收

6、缩耦联中的关键物质。Ca-A在临床上除抗心绞痛外，还有抗心律失常和抗高血压的作用，是一类治疗缺血性心脏病的重要药物,二氢吡啶类是目前临床上特异性最高、作用最强的一类Ca-A。 硝苯地平（Nifedipine）的血管扩张作用强烈，特别适用于冠脉痉挛所致心绞痛。它是第一代DHP类的代表。 第二代DHP类的冠脉扩张作用更强大，作用维持时间长。尼卡地平（Nieardipine）氨氯地平（Amlodipine）和尼索地平（Nisoldipine）都属于第二代DHP类抗心绞痛药,1. 二氢吡啶类,硝苯地平（硝苯吡啶、心痛安、利心平,2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢- 3,5-吡啶二甲酸二

7、 甲酯,用于治疗冠心病， 缓解心绞痛。还适 用于各类高血压,尼群地平,遇光极不稳定，生成有害的亚硝基苯吡啶类，故应避光。 临床用其外消旋体。适用于冠心病及高血压,氨氯地平,2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢- 6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯。 用于治疗高血压和缺血性心脏病。起效较慢，降压作用持续时间较长，降压作用稳定,二氢吡啶类的构效关系： 1,4-二氢吡啶环是必需的，改为吡啶则活性消失。 2,6-位取代基应为低级烷烃。 3,5-位取代基为酯基是必要的。 C4为手性时，有立体选择作用。 4-位的取代苯基以邻、间位取代为宜,盐酸维拉帕米 （异搏定，戊脉

8、安,左旋体：室上性心动过速；右旋体：心绞痛。用外消旋体，为心律失常药,2. 芳烷基胺类,盐酸地尔硫卓（硫氮卓酮,顺-(+)-5-(2-二甲氨基)乙基 -2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基 -2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓- 4(5H)-酮盐酸盐,四个立体异构体，临床用 (2S,3S)异构体，其冠脉扩 张作用较强,临床用于治疗冠心病中各型心 绞痛，也有减缓心率的作用,3. 苯噻氮卓类,桂利嗪（肉桂苯哌嗪、脑益嗪,临床适用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化症等,4. 三苯哌嗪类,三、受体阻断剂：普萘洛尔等,第三节 抗高血压药,高血压诊断标准为: 成人血压超过21.3/12.6kPa (160/

9、95mmHg)， 分为原发性高血压（90%）及继发性高血压（10,一、中枢性降压药,可乐定（Clonidine）是20世纪60年代发现的中枢2受体激动剂，当与受体结合后，通过神经节减少外周交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，抑制交感神经冲动的输出，导致血压下降,二、作用于交感神经系统的降压药,利血平（利舍平,阻止交感神经递质进入囊泡储存而被MAO破坏， 导致神经介质耗竭，产生温和持久的降压作用,三、神经节阻断药物,阻断乙酰胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张，导致血压下降。 无选择性，对肾上腺素能神经和胆碱能神经均产生阻断作用，故副作用多，现已少用。 这类药物主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物

10、,四、血管扩张药,1、直接作用于毛细小动脉的药物：肼酞嗪等 2、钾通道开放剂,作用于ATP敏感的钾通道，使细胞膜发生超极化，降低细胞内的钙离子浓度，而导致血管扩张，血压降低。活性比钙拮抗剂强,Yoshitomi,Nissan Chemical,Yamanouchi,3、钙拮抗剂： 所有的钙拮抗剂对高血压均又疗效。其中的氨氯地平起效较慢，降压 作用持续时间较长，降压作用稳定,五、肾上腺素a1受体阻断剂,选择性地作用于1受体，通过扩张血管而降低血压，不伴有反射性心动过速，副作用小,受体阻断剂,肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System，R

11、AS或RAAS）对血压调节有重要影响，在不同阶段抑制或阻断某些活性物质都可达到降压目的。其中血管紧张素转化酶（Angiotensin converting enzyme，ACE）抑制剂和血管紧张素（Angiotensin ，A ）受体拮抗剂的发展较快，而肾素（Renin）抑制剂也是一个发展方向,六、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物,1、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂 抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素II的生成，达到降低血压的作用。 卡托普利（巯甲丙脯酸,1- (2S)- 2-甲基-3-巯基 -1-氧代丙基-L-脯氨酸， 有大蒜气味,马来酸依那普利前药,依那普利那是一种长效的血管紧张

12、素转化酶抑制剂，依那普利是其前体药物，可以口服。 已上市的普利类已有20余种,ACEI能使血管舒张、血压下降，其作用机制： 抑制ACE，即抑制血管紧张素（A）的生成而起作用，对血管、肾有直接影响; 通过交感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用; 减少缓激肽的降解：当ACE（即激肽酶）受到药物抑制时，组织内缓激肽(Bradykinin，BK)降解减少，局部血管BK浓度增高。ACEI的降压效果是肯定的，由于ACE对底物的选择性不高，ACEI在减少A生成的同时也抑制了缓激肽和脑啡肽等生物活性肽的灭活，因而产生咳嗽、血管神经性水肿等副作用,2、血管紧张素II（AII）受体拮抗剂 疗效与常用的ACE抑制剂

13、相似，无ACE抑制剂的干咳、皮疹副作用。 氯沙坦新增药物,A 是RAS发挥作用的活性物质，阻断A与受体结合就可阻断RAS的生物效应。针对RAS的抗高血压药物中，A 受体拮抗剂是作用最直接的药物,1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可以 A.抑制体内cAMP的降解 B.抑制血管紧张素I向II的转化 C.阻止内源性胆固醇的合成 D.降低血中三酰甘油的含量 E.促进胆固醇的排泄 2.血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂可以 A.抑制体内胆固醇的生物合成 B.抑制磷酸二酯酶，提高cAMP水平 C.阻断肾上腺素受体 D.抑制血管紧张素II的生成 E.阻断钙离子通道,第四节 抗心律失常药,心律失常是心动规律和频率

14、的异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起,针对心律失常发生机制，将药物的基本电生理作用概括如下： 1) 降低自律性：药物抑制快反应细胞4相Na内流或抑制慢反应细胞4相Ca2内流就能降低自律性。 2) 减少后除极与触发活动：早后除极的发生与Ca2内流增多有关，因此钙拮抗药对之有效。 3) 改变膜反应性而改变传导性，增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性。 4) 改变有效不应期（Effective Refractory Period，ERP）及动作电位时程（Action Potential Duration，APD）而减少

15、折返,抗心律失常药物还可以按作用机理分为: （1）离子通道阻断剂和（2）阻断剂两大类。 前者包括钠通道阻断剂、钙拮抗剂和钾通道阻断剂,盐酸美西律（慢心律,盐酸利多卡因,结构与利多卡因类似， 抗心律失常的作用和 局部麻醉作用与利多 卡因相同。主要用于 急慢性心律失常,盐酸普罗帕酮（心律平,Ic类抗心律失常药，延缓传导,盐酸胺碘酮,广谱抗心律失常药，可用于其它抗心律失常药无效的病例。为延长动作电位时程的抗心律失常药,非特异性抗心律失常药物大多具有三个结构特点，分别与膜的三个部分作用： 芳香环或环系统，这一部分插入膜磷脂的烷基链中； 氨基（形成阳离子）与膜多肽的阴离子基结合； 具有极性的取代基与膜磷

16、脂的极性端形成氢键，在下式中X、Y为可形成氢键的极性取代基。 活性大小在同一系列化合物中与脂水分配系数相关。在下式中，苯环上不同基团取代后，所有化合物的脂溶性越大，活性越强。当苯环上取代基位置不同时，对脂溶性影响较小，对活性影响也较小,第五节 强心药（抗心力衰竭药、正性肌力药,强心药通常指强心苷和其它正性肌力药。 一、强心苷类,地高辛,强心苷是一些植 物中提取的含甾 体苷元的苷类药 物，安全范围小， 强度不够大，排 泄慢，易于积蓄 中毒,二、磷酸二酯酶抑制剂类,氨力农,通过抑制位于心肌细胞膜上的磷酸二酯酶，使心肌细胞内的cAMP降解过程受阻，细胞内cAMP含量增加，经过一系列生化反应，产生强心

17、作用,为正性肌力作用药物,盐酸多巴酚丁胺为选择性心脏b1受体激动剂。临床用于器质性心脏病所发生的心力衰竭,第六节 利尿药,利尿药可使患者排出过多的体液，消除水肿。因此，可用于治疗慢性充血性心力衰竭并发的水肿、急性肺水肿、脑水肿等疾病，还可减少血容量，用于容量型高血压疾病的治疗,一、渗透性利尿药：甘露醇、山梨醇、甘油 二、碳酸酐酶抑制剂 抑制以下过程，以使H+ 在肾小管腔中与Na+ 的交换减少，使Na+ 的吸收减少，从而利尿,乙酰唑胺,用于治疗青光眼、 脑水肿。 副作用：酸中毒,三、髓袢利尿药 1、噻嗪类利尿药,6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺 -1,1-二氧化物，又称双氢克尿塞。不溶于水,本品用于多种类型的水肿及高血压症，常与 其它降压药合用。长期服用应补氯化钾,氢氯噻嗪,2、磺酰胺类利尿药 氯噻酮,长效利尿降压