阿帕替尼临床数据解读

1、阿帕替尼临床数据解读处国谑胃来艾坦中国上市会里単彩三栗製华逊爭唧館in . 羽眞胚西羽期I龍丘$ 玄覓&遍也甸I甬T谶触嗣if誕画fl 二U製唏st _W目二自毎S色醱SB由药物简介心xii甲硏酸阿帕替尼片通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称:艾坦分子式:c25h27n504s分子量：493. 58作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成甲磺酸阿帕替尼化学结构式 2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批件（批件号2007L00842） xlAocfno Mohm k)Mob2004 2006.2 2007.4 2007.5 200

2、8.8 2009.5 2009.6 2010.3 2010.10 2011.1 2011.5 2013.5 2014.10完成临床前药理毒理IND资料I期临床研究就II期肺癌研究启动III期（胃癌）研究启动III期（胃癌）研郝吉束I期临床研究启动II期（胃癌）研究启动II期（月干癌）研究启动阿帕替尼：肺癌（II期完成 III期总结中）阿帕替尼：肝癌（II期完成期已在开展）阿帕替尼：乳腺癌（总结中厂 结直肠癌（总结中）VEGF与肿瘤的关系MacrophageTumour cellBasement membraneVEGFFibroblastVEGFReg Cell ? /Capillary扌|/

3、o cendothelium VEGF増加血管通透性,导致纤维基质沉积z诱发结缔组织増生 VEGF増强W瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用 .VEGF具有招募调节性T细胞作用z抑制抗肿瘤免疫反应药物作用机制血管通透性血管内皮细胞存活二y甲审翻帕普尼片Aoctno 2恤0 k)MDtoVEGFRp38MAPKJ抗VEGFR-2TT 訴的抗炕阿帕替尼对VEGFRp时异性较VEGFR-1 强2 5倍7増殖VEGFR-1药物作用机制细胞外细胞内NO -VEGFVECFRIt迁移生存PI3KATK通路eNOS AKt力性成 张価生 管1P3eNOSPKC通Raf-1 路 cPLA COX-2 表达乙P

4、KCMEK1/2JNK基因表达血管生成一DNA合成Bad迁移ERK1/2阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性 xii10000Ratio of RTK/VEGFR :jSunitinibSorafeni bSU14813Axitini bPaz op anib PDGFR-p268盍0.52.71.98.02.8KIT21(10.82.32.28.52.5 Fft-3-2.000.72.25000.0VEGFR-2 potency阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用细胞株表型IC5oSD (uM)A549EGFR1咼表达257.1SK-OV-3ErbB2咼表达442.8

5、HT-29cKit、PDGFR中表达142.8MDA-MB-468EGFR1咼表达161.4Swiss 3T3PDGFR咼表达674.2FIH/NIHVEGFR1咼表达（转染）16.83.2KDR/N1H3T3VEGFR2咼表达（转染）4.51.7HUVECVEGFR2咼表达（转染）2.71.0药效模型剂量抑瘤率人胃癌SCG-790150-200 mg/kg39.3-80.7 %人结肠癌Ls174t50-200 mg/kg20.3-83.7 %人结肠癌HCT-11650-200 mg/kg41-81.2%人结肠癌HT2950-200 mg/kg37.2-74.5 %人非小细胞肺癌A54950-

6、200 mg/kg29.2-72.8 %人非小细胞肺癌NCI-H460100、200 mg/kg43.1-78.8%小鼠肝癌H2250-200 mg/kg43.3-84.7 %小鼠S180肉瘤50-200 mg/kg60.3-69.9 %阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效2 0 8 6 4 2 01X 1x(AF&忑追婆亘艮奧T对照 YN968D1 50mg/ k gTYN968D1 lOOmg/kg*YN968D1 200mg/kgYX968D1对人胃癌SGC-7901裸小鼠移植瘤的疗效 対照 对照YN96

7、8D150mK/kKYN968D1100mg/kgis 681）1Omg/kg 0246810 12 14 16 18时间（天）PTK787200mg/kg购岬!|!啊|i岬hi啊ill啊iin|唧|啊唧嘛1唧111阴岬啊唧iipi啊唧啊唧II测II啊岬啊测$345910111213|41$16 K 1819 2D 222；剂量关系明显,药效明显强于PTK787(Vatalanib)药效模型剂量抑瘤率阿帕替尼ig 75mg/kg43.1%人结肠癌HT29奥沙利钳iv 6 mg/kg34.1%Apa ig 75mg/kg + L-OHP iv 6mg/kg5&6%阿帕替尼ig 75mg/kg39

8、.9%人结肠癌5氟尿吨卩定ip 50mg/kg37.5%Apa ig 75mg/kg + 5Fu ip 50mg/kg60.1%阿帕替尼ig 75mg/kg56.8%ANSCLC NCI-H460阿霉素iv 10 mg/kg53.5%Apa ig 75mg/kg + ADR iv lOmg/kg.82.2% .阿帕替尼ig 75mg/kg56.8%人NSCLC NCI-H460多西他赛iv 12mg/kg60%Apa ig 75mg/kg + DCX iv 12mg/kg88.1%与LOHP、5-Fu. ADR或DCX联用，药效都明显增强。2520151050阿帕替尼与DCX联合应用对人NSC

9、LC裸小鼠移植瘤的疗效 Control-YN968D1 150mg/kgTlPTK787 150mg/kg02468101214时间（天）与多西他赛联用,具有明显的协同作用 5 min120000600000(-IU/6JJ896NAo一叟-! nssH组织分布实验结果显示,阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。阿帕替尼临床前试验总结对VEGFR2(KDR)具有专属选择抑制活性 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效 联用细胞毒类药物如奥沙利钳、5Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加其疗效 口服给药后，在药效靶器官(肝、肠、胃、肺)分布较高有效剂量下动物耐受性良

10、好I期临床研究简述临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究。 I期临床研究耐受性研究考察耐受性、安全性药代动力学研究考察药代动力学特征J实体瘤患者单次给药多次给药食物药代健康受试者单次给药多次给药甲硏酸阿帕替尼片Aocfno Mohm k)Mob耐受性研究高血压3度1例、4度1例；手足综弟3度1例。 lOOOmg/天,N=3 MTD/RPH2D： 未出现 DLT。 850mg/,N=6750mg/无 N=3500mg/天川=3起始剂量250mg/天，N=4*: 1例患者服药后第io天即进展而 出组，故增入1例。甲硏酸阿帕替尼片/ocfno健康受试者单次给药药代动力学研究10000.0 TAna

11、lyte=APTN(E/6U) ue wO 250 mg250 mg Error1000.0100.010.01.00.1 !1111111101020304050607080Time (h)阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为L72.3 h ;平均消除半衰期为7.99.4 h ,可支持qd给药。甲硏酸阿帕替尼片/ocfno患者多次给药药代动力学研究2500 -rDose二750 mg, Analyte=APTN(EraJ) uecdwWOO斗2000 -1500 -1f 1 Error1,28 ErrorI 2, 282, 28 Error5005Time (h)B- 1.280

12、101520253035404550连续给药8天,可达稳态；半衰期为18.6h , ttSU差异不明显； 多次给药后,蓄积不明显。仏)艾1旦Aocfno Mob 亦 k)MDb临床I期药代动力学总结 口服给药后，吸收较快连续给药8天，可达稳态稳态下，患者半衰期为18.6h ,可支持QD给药多次给药后,性别差异不明显，无明显蓄积现象餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况胃癌直结肠癌肺癌乳腺癌鼻咽癌肾癌食賞 癌肝癌小肠间质瘤左鹘窝 恶性神经鞘瘤不可评价1711101100CR0000000000PR2200010010SD51534104100PD1712000001未评

13、价即死亡3100000000ORR ( %)18.18000100000100DCR ( %)63.6687566.71001001001000100总计123257215211II期临床研究简述开展的II期临床研究目录晚期非鳞.非小细胞肺癌张力随机双盲.平行对照.多中心2010.012011.03序号研究对象主要研究者方案设计时间节点晚朗胃癌2009.05李进/秦叔逵随机双盲、平行对照、多中心2011.052010.08删肝细胞癌秦叔逵随机.开放.多中心2013.08随机.双盲.安慰剂平行对照.多中心.探索性试验A二线治疗 失败的晚 期非鳞、 环细胞 月市癌患者 (N = 135 )丿分层因

14、孝根据受嘉ECOG评分0或1.主要终点指标:PFS次要终点指标:DCR. ORR. OS. QoL和安全性无进晟生存期比例时间（去）分组例数mPFSP值HR(95%CI)试验组904.700.05表2第2周期和第3周期结束时两组的ORR及DCR组别第2周期第3周期ORR (%)DCR (% )ORR (%)DCR ( % )850 mg10.058.68.648.6750 mg2.064.70.037.3pR0.05R0.05P0.05P0.05不良事件删合计不良事件n(%)inv度不良事件 n(%)转氨酶升高850mg7044 ( 62.9 )8 ( 11.4)常见不良事件(雄率NO%)75

15、0mg5125 ( 49.0 )7(13.7)胆红素升高850mg7044 ( 62.9 )8 ( 11.4)750mg5124 ( 47.1 )8(15.7)高血压850mg7036(51.4)3(4.3)750mg5125(49.0)7(13.7)=蛋白尿850mg7033 ( 47.1 )1 (1-4)750mg5124 ( 47.1 )2 ( 3.9 )谷氨酰胺转移酶升高850mg7030 ( 42.9 )13(18.6)均为可预期可750mg516(31.4)5(9.8)耐受.可逆转.手足综合征850mg7029(41.4)4 ( 5.7 )可恢复750mg5115(29.4)4 (

16、 7.8 )血小板计数降低850mg7027(38.6)6(8.6)750mg5123(45.1)7(13.7)白细胞计数降低850mg7021(30.0)3(4.3)750mg5117(33.3)2(3.9)中性粒细胞计数降低850mg7018(25.7)4(5.7)750mg5116(31.4)3(5.9)腹痛850mg7018(25.7)4(5.7)750mg517(13.7)0 ( 0.0 )乏力850mg7017 ( 24.3 )3 ( 4.3 )750mg519(17.7)2 ( 3.9 )治疗晚期肝细胞癌HI期临床研究T1 xlAocfno研究设计:随机.双盲.安慰剂平行对照全多

17、中心主要研究终点：总生存期（OS）主要入选标准年龄知8严格符合临床诊断标准或 经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼靶向 治疗失败或木可耐受ChildPugh肝功评级:A 级和较好的B级（S7分）；(N=360) BCLC分期:BC期 I ECOG 评分0 -1R ANDOM-ZAT-ON(n=240)阿帕替尼750 mg, P.O., Q.D(n=120)80%死亡剰牛进彳做计分析治疗晚期胃癌的II期临床研究 研究目的:评价晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的给药方案 研究设计：随机.双盲.平行对照.多中心研究，优效设计。主婪入选顶标准 -病

18、史二线治疗失败-可测量病灶 ECOG 评分0or1合适的肝肾功能(N=144)(n=48)(n=48)(n=48)ZXA : Placebo模拟片PO QDB : Apatinb850mg PO QDC : Apatinib425 mg PO BID主要研究终点：无进展生存期(Progression-free survival z PFS)次要研究终点：客观缓解率(ORR),疾病控制率(DCR ),总生存期(OS) ”安全性。治疗晚期胃癌的II期临床研究结论阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 阿帕替尼:850mg qd vs 425mg bid有效性：PFS ( 3.9个月vs 3.4个

19、月)、OS(5.2个月vs 4.6个月) 安全性：AE发生率(89.4% vs 95.6%)耐受性：剂量调整率(12.8% vs 32.6%)便捷性：qdvsbid阿帕替尼III期给药方案推荐为850mg qd治疗晚期胃癌ni期临床研究甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌随机双盲、安慰剂平行对照、多中心in期临床研究李进教授奏叔逵教授于浩教授主要研究单位及研究者:复旦大学附属肿瘤医院中国人民解放军第八一医院统计负责单位:南京医科大学流行病与统计学系全国共38家临床试验机构参与研究治疗晚期胃癌ni期临床研究随机、双盲、平行对照、多中心研究,优效设计阿帕替尼850mg qd （ 28天为1周期）随(N=1

20、81)访至c、二线治疗失败丿疾病进展或80%死 亡事件 进行统 计分析晚期胃癌患者L K 符合终止标准*2个主要研究终点=总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR） v疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL）、安全性主要研究终点-OS (FAS)心XIH甲硏酸阿帕替尼片/ocfnok)Mb51 1 52025总生讓(月)9 6 46 6 6 存活率.26-A B06分组例数mOS (95% Cl),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂9147(3.6-5.4)| 阿帕替尼安慰剂主要研

21、究终点-OS(PPS)心Xia甲硏酸阿帕替尼片/ocfno760021071 I 11 OI250 8 6 4 1 o o o存活率一 -A B.2.oo.o.+ CensoredLogrank P =0.0027OS阿帕替尼- -安慰剂分组例数mOS (95% Cl),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.616(0.447-0.849)安慰剂715.0(4.3-5.9)0.0027分组例数mPFS (95% Cl),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-29)0.00010.444安酬911.8(1.牛 1.9)(0.331-0.595)1 无疾

22、病进展期(月)次要研究重点-PFS (FAS)心xii甲硏酸阿帕替尼片Aocfno Mohm k)Mob1.0 一0.8 -0.6 -0.4 一0250.0 一AB存率次要研究重点-PFS(PPS)分组例数mPFS (95% Cl),月P值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3) MohUo 仙lots阿帕替尼(N=176)安慰剂 (N=91)0000J%8片乙%00写乙5000-0%679%009210000%686%09Yloo（to%6Z8%论6Wd（L6=u）（9“=u）(%01)对重肖土奇翌叩晳卑非血液学试验组(n=176)对照组(n=91)P值蛋曰尿47.73%16

23、.48%0.0001咼血压35.23%5.49%0.0001手足练合症27.84%2.20%0.000111.36%3.30%0.0361胆红素升高24.43%14.29%0.0582瞬咸退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459转氨酶升高27.84%21.98%0.3763碱性隣酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血症13.07%8.79%0.4202乳酸脱氢酶升高10.23%13.19%0.540415.82%17.58%0.7297便潜血13.64%14.29%0.8544Y 谷氨酰转肽酶升高16.48%16.48%1.00004 (4.4%)3 (3.3%)2 (2.2%)3(1.7%)3(1.7%)9(5.1%)OO4 (4.4%)6 (6.6%)6 (6.6%)8 (4.6%)15(8.5%)14(8.0%)13(7.4