胡欣药物基因组学与个体化用药北京

1、: tffRM.f a+4：BiliMniK YMFfq.L i &V1X *北京医院药学部主任北京医院呼吸病研究中心副主任药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室主任现任第十届国家药典委员会委员；卫生部合理用药专家委员会临床药学学组副组长;中国药 理学会治疗药物监测研究专业委员会副主任委员；中国医药质量管理协会用药安全专业委员会副主任委员；中国健康促进会临床用药安全专家委员会.个体化医学委员会副主任委员;北京医学会临床药学专业委员会副主任委员。任中国药房杂志主编;药物评价杂志副主编。中国药学杂志.中国新药杂志.中国临床药学 杂志.中国临床药理学等杂志编委。 CFDA新药审评专家。胡欣卫生

2、部北京医院药学部2013-9-14北京药物基因组学 与个体化用药1. 引言2. 进展3. 应用4. 案例5. 实践6.结语引言处方瀑布肾功能不全：左卡尼汀I癫痫-卡马西平、安定f剥脱性皮炎- 抗生素T二重感染抗真菌药死亡希波克拉底“不作任何处理* 时是 _ 种好疗法”朋友：酒量有大小你醉我也醉!酒精（乙醇）乙醇脱氢矗 乙醛 乙醛脱氢矗水乙醛脱氢酶基因正常乙醛脱氢酶基因突变体（血）内酒精不能变水药物的真实世界问题.药物有效率？ ADR发生率?基因与药物?决策正确的药物：因药而异正确的剂量：因量而异正确的患者：因人而异没有强烈、革命的乐观主义,就无法在中国医疗行业工作!药物治疗的有效性和毒性个体差

3、异药物三环类抗抑郁药卩受体阻断药血管紧张素转换酶抑制药5HT再摄取抑制药(SSRI)5HT受体激动药3轻3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药 干扰索 抗癌药20-5015-3510-3010-2520-4510-3030-7020-70药物ADR严重全球死亡主要原因第 46位我国因药物不良反应 住院人数：250万/ 年；因药物不良反应 死亡人数：20万/年无效安全有效毒性治疗无效率相同剂量、不同体内药物浓度和总量5LJB箜个体化医学是近期医疗发展的大趋势,是医疗模式从生物医学向生物心理社会环境综合模式转变的必然结果。体现：药师服务的临床价值!大趋势!人类基因组计划与药物基因组学版绘制完成和 MUTUA

4、L FENDS FOR THE IflNC HAUl2003年人类基因组序列完整人类基因组计划(HGP)启动了个体化医学/基因组医学基于药物基因组学的个体化THIS DRUG S FOR YOUjanuaiy 24 2Q03-药物治疗成为个体化医学中 的先行领域药物基因组学的概念药物基因组学(Pharmacogenomics, PGx):-研究DNA如何影响药物反应标:药物反应的遗传易感性 个体化药物治疗根据个体的遗传结构选择适合病人的药物和 前量传统用药的新变革个体化治疗旧的医学模式：反复尝试不断摸索/试误医学”Med(Trial and Error Medicine)新的医学模式：个体化治

5、疗(Personalized Therapy)打破试误医学的循环:-治疗模式的转变 未来疾病治疗：“量体裁衣”医学安全有效:因基因多态性致严重毒性而撤市的药物由于严重毒性，近年来被FDA召回的药矗40余种！制药企业损失：400亿美元！撤市药物适用症毒性原因阿洛司琼肠道综合症阿司咪瞠变态反应QT延长西立伐他汀咼脂血症横纹肌溶解西沙必利胃十二指肠返流QT延长右芬氟拉明肥胖肺动脉高压罗非考昔疼痛心脏猝死基因多态性特非那定变态反应QT,扭转型室速地来洛尔咼血压肝毒性精神分裂症QT,扭转型室速特罗地林尿失禁扭转型室性心动过速药物基因组学在个体化医学中的作用预测药物的疗效预测药物的剂量规避药物的ADR寻找

6、药物的新靶点促使成药性差”的新药及时终止研发根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼用吉非替尼治疗用吉非替尼治疗19-21外显子突变纯合子ftft19-21外显子 r突变杂合子1921外显子野生纯合子不用吉非替尼治疗根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼售价：550元/片。每天口服药物费用550 元，每月费用16, 500元。基因检测EGFR无突变患者可节省1-6个月 的药费：16,500元至99, 000元。基于药物基因组学的个体化用药降低非小:-药物基因多态性检测的临床应用神经科 心血管科 肾科 消化科 内分泌科呼吸科基本上医院的临床科室均可应用，尤其是针对长期用药的患者科室

7、作用尤为显著针对患病人群1长期用药人群：心脑血管、精神类、糖尿病等患者2、有过ADR史或家族成员中有过ADR的患者3、同时接受多种药物治疗的患者4、经常接触有毒物质的患者5、使用某种药物效果一直不理想，病情控制不稳定的患者抑郁症，躁狂症、老年痴呆、心脑血管疾病、癫痫、糖尿病、感染类、肿瘤、 麻醉用药等过敏、抗病毒、哮喘、镇痛、降血脂、激素、焦虑、惊觉、疟疾、急救用药、生物标记检测药物或代表药1CC趋化因子受体5（CCR5）1马拉维若（抗逆转录病毒药）2EGFR表达等1帕尼单抗（EGFR单抗）、 吉非替尼（大肠癌）3Her2/neu过表达1西妥昔单抗4费城染色体阳性反应等1达沙替尼1. 要求检测

8、2. 推荐检测3. 有报告生物标记检测药物或代表药5C蛋白缺损(遗传性或获得性)2华法林6TPMT变异2硫瞠瞟吟7UGT1A1变异2伊立替康8HLA4尹7502等位基因2*卡马西平9尿素循环障碍(/CD)2丙戊酸10CYP2C9突变等2华法林11V/f K环氧化还原酶(VKORC1)变异2华法林12家族性高脂蛋白血症LDL受体缺损或突变2阿托伐他汀13G6PD缺损2拉布立酶14HLA43*5701等位基因2阿巴卡韦2*.在危险人群中检测生物标记检测药物或代表药15C-KIT表达3伊马替尼甲磺酸16PML/RAR康达（维甲酸受体反应/无反应）3维甲酸17UGT1A1变异等3尼罗替尼18CYP2C

9、19 突变3伏立康醴19CYP2C9突变3塞来昔布20CYP2D6变异3托莫西汀21CYP2D6和其他变异3盐酸氟西汀22第五对染色体长臂间隙基因缺损3来那度胺23DPD缺损3卡培他滨24EGFR表达3埃罗替尼25EGFR表达等3吉非替尼（头颈癌）26G6PD缺损等3伯氨哇27AM7变异3异烟脐，马利兰28费城染色体阳性反应者3马利兰：药品说明书FDA确认的与基因多态性基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康醴、奥美拉囑泮托拉瞠、艾美拉瞠、雷贝拉瞠、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托漠胺吸入、他莫昔芬、嘍吗洛尔、DPYD卡培

10、他滨、氟尿嚅唳乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砚、伯氨唾、氯隆NAT利福平、异烟腓、毗嗪酰胺TPMT硫瞠瞟吟.硫鸟瞟吟、6疏基瞟吟UGT1A1C28)伊立替康VKORC1华法林氟西汛 奥氮平、西维美林、托特罗定、特比蔡芬、；曲马多、氯氮平、 阿立哌哩、美托洛尔、普蔡洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗 替林、可待因在FDA审批的药品说明书中，可将基因组生物标志分为以下几类o与药物疗效相关。与风险评估相关o指导给药剂量0与药物的敏感性和耐受性相关。与药物靶点的多态性相关中国卡马西平片（得理多）说明书【警示语】严重皮肤反应和HLA-BM 502等位基因在得理多治疗期间有报告发生严重且有时是致

11、命的皮肤反应，包括中 毒性表皮坏死松懈症（TEN）和StevensJohnson综合征（SJS）。在主 要是高加索人群的国家中每10000多新用药者估计发生例。但是这一风 险在一些亚洲国家估计约比上素国家高10倍。对华裔患者的研究发现 SJS/TEN的发生风险与患者体内携带人白细胞抗原HLA-BM502等位基因 之间存在很强的相关性，HLA-BU502等位基因是HLA-B基因的遗传性等 位基因变异体。HLABU502几乎仅在祖籍亚洲广泛地区的患者人群中发 现。在开始卡马西平治疗前可对遗传风险人群患者进行HLA-BM502筛查 O此等位基因阳性患者不得使用卡马西平治疗，除非明确显示治疗效益大 于

12、风险修改日期：2011年9月30日 :：-中国卡马西平片（得理多）说明书 【注总事项】严重皮肤反应：越来越多的证据显现不同HLA等位基因在易感人群发生免疫介导不良反应的过程中起作用。与HLA-A*3101的相关性人白细胞抗原（HLA）A301可能是发生SJS、TEN、DRESS、AGEP以及斑丘疹类皮肤不良反应的危险因素。在日本和北欧人群中进行的回顾性基 因组相关性研究报告了卡马西平相关的严重皮肤反应（SJS、TEN、DRESS、AGEP和斑丘疹），与患者存在HLA-A*3101等位基因有相关性。种族人群之间HLA-A*3101等位基因的分布率变化很大。估计在大部分欧洲人、澳洲人、亚洲人、非洲

13、人和北美人当中，这一等位基因的分布率都低 于5%,有些例外的分布率：为50%-120%o估测在一部分南美洲（阿根廷和巴西）、北美（纳瓦霍组和苏族、墨西哥索诺拉族）和南印度（泰米尔纳德邦） 人群中分布率超过15%,在这些地区的其他原住民族当中分布率为10%-15%对于遗传上属于危险种族的患者（例如：日本人和高加索人属于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者），应该在开始使用得理多治 疗之前，检测是否存在HLA-A*3101等位基因。在已经发现HLA-A*3101阳性的患者中.应避免使用得理多.除非治疗获益明显高于风险。通常不建议对 目前正使用得理多的患者再做筛查，因为无论是否携带HL

14、A-A*3101,发生SJS/TEN、AGEP、DRESS和斑丘疹的危险多在治疗开始的几个月内。与HLA-B*1502的关系华裔汉族患者的回顾性研究发现，SJS/TEN皮肤反应与使用卡马西平以及患者体内携带人白细胞抗原（HLA）-B*1502等位基因之间存在很强的相关性 -在某些携带HLA-BM502等位基因的人口比例较高的亚洲国家和地区，SJS的报告率较高（罕见而不是非常罕见）（如台湾、麻辣需要和菲律宾）。在亚 洲.菲律宾、泰国、香港和马来西亚地区携带该等位基因的人口比例超过15%,台湾该人口比例约10%.中国北方为4%,印度等南亚国家和地区为2%- 4%,日本和韩国小于1 %。而白种人、非

15、洲人、美国土著和南美洲抽样人群中，HLA-B*1502等位基因的流行率可以忽路不计。在首次使用得理多治疗前，对遗传上属于危险种族的患者可考虔进行HLA-BM502等位基因的筛査（见【对医疗专业人员的说明】）。应避免对发现携 带HLA-B*1502的患者使用得理多，除非其收益确实大于相应的风险。HLA-B*1502可能是服用其他抗癫痫药物（AED）的患者发生SJS/TEN的危险因 素之一。氯毗格雷与PPIS合用的问题A项包括8000多例患者的回顾性队列研究发现联合应 用氯毗格雷和PPI组的患者不良事件的发生危险明显高 于单独应用氯毗格雷者。研究提示奥美拉瞠可降低氯毗格雷活性代谢物的水平 ,从而降

16、低氯毗格雷的抗血小板活性。 PACA研究表明正服用氯毗格雷患者优先选用泮托拉 醴更佳，可避免与CYP2C19的不良相互作用。III发生消化道损伤是否停药需平衡患者的血栓和出血风险?最新临床观察显 示（15353例）:氯毗格雷与PPI长期合用会増加心脏突发事件及死亡率（増 加50%）,应对患者综合评估收益与风险个体化处理。（氯毗格雷+奥美、 兰索、泮托、埃索美拉瞠）均经CYP2C19、CYP2C8、CYP3A4代谢！是 否选择泮托、雷贝拉瞠、雷尼替丁 ！对阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议氯毗格雷替代治疗，建议给 予阿司匹林联合PPI治疗。均需监测长期抗血小板治疗时的消化道损伤，注意有无黑便，

17、定期行便 潜血检查。 举例：CYP2C19基因检测临床意义氯毗格雷是一种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物活性 ,在被肝酶CYP2C19代谢转化为其活性形式之前，该药品不具有抗血小板 凝集的作用！氯毗格雷原型氯毗格雷活性代谢产物 42010年3月FDA在波利 维说明书中增加了一级黑 框警告HIGHLIGHTS OF PRESCRIBBG INFORMATION lh(5t higHigh do rX mctode al the infonnatinn needed tn we Pl.WIX ukh and rffKtiveh. See full prevrihing infira

18、atni fir PUVIX.PLHIW剧即H圖切UbkbInitulli.Apfrtiii: 1WARNIG DWNSHH) EFFECTIVENESS I、POOR(ETABOIMERSSffjiilTrhrhW i呗 rEUii 加岬很 bmJ iwxbtg. Efftcthtnns of Pbm (kpends on diitinn to an xthe m(Ub(4ite by the qtechr( N5 iCYPi Qvtem, pfindpally Cl PX M 611 hxir axUbuli/trs Irwtd Mb Rnh M nvmmld doas tdMbtfhig

19、her ardiou$cubrraid foDwiig xute (n)nary sjndrcuwI ACS) or percuUntws coromry iaKncniinn (PCIi thin patiims vith iwrm*CYP2a9fcti(in(123 Tests an avjilabk Io idwtify j jutkntS CYP2C19 iwbpe and can be usd ism aid in drterminire thtn|Mk yrMep. (12Sl Conwkr iktmathe trratwit r treatment Mrakpes in pati

20、(ts Idfifai 墓 CYP2C1, poer tabotoE ilJ, 51) Nw-ST-grroii lev/Ki ACS (UANSrEMli: 3(1) mg kuiing 曲 folkr*&b; iSircaxfaih;incorrhiratknwritispirii 025 理 raariatlyl-SltMI *5 xxe lai, ifiwihwprin(7S-J25mg out Jail). wA oidu)tf a losing 加締1 uidi wihwjitFrrrrlvjy沪蘇掰定廉艷tifitS総曲斶i廊fliMSffd&osr ?5 mi oaediily

21、(22jDOSAGE FORMS A、D STRENGTHS- Tabk& 75 mg. mg (J)WRAlNmCTm Adnc fulhd(嗣 bkedny. sui is xpx ulreror intrannd lxtrofrte(4.l) H)pene(N(ivi)to ci)pit弊】or ay co(r(xneni ofite pedut l4.2lWARNINGS AND PRECAITIO RtdxrJ rffedivvMW in irrgired CYP2CI9 fiifKtwi: Au)id ciinvmiurf use wih drup thu iMihii CYP2C

22、19 仰畑呻应皿 J) Bleed啤:Vh wcreises risk rfblcofi. Dtwamu: Sdijsfoxco chine $irw).52) DrKOfiiniuiko of Plwix: Prerriiufe dtsixnirutfK0310梏床分子生物廉基因检鑿*031001基丙检釜w0310010001染色体核型分析別0元/项w0310010002耐多药基因表达150元/项基閃扩增特术w0310010003C-219耐药基閃雷口涮宗旳元/项w0310010004IWCT肿瘤转基因诊断30D元/项w0310010005KT9徽小转基因诊断330元/项w031001000

23、6前列腺癌基因诊斷利元/项W031001000Tn砧列测定500元/份w0310010008白血病基因分型ICO元/项总记录数10共1页/第1页刷新1【返回单位地址：北京市复兴门南犬街丁2号 邮政編码：100031总机：(010)66415588备案编号：京1CP备05084924号制作錐护：北京市经济信息中业国家发展和改革委员会、卫生部、国家中医药管理局2012年联合下发全国医疗服务价格项目规范三、实验室诊断（六）临床分子生物学及细胞遗传学检验CLFA-CLFK3 用药指导的 分子生物学检 验CLFE8000化学药物用药 指导的基因检 测可检测CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CY

24、P3A4基因等。样本采集、签收、 处理（据标本翹不同进行相应的前处理）,提取基因缈NA,与质控品、 阴阳性对照和内参同吋扩划分析扩増产物或杂交或测序等，进行基因 分析，判断并审核结果，录入实验室能系统或丿工登记，发送报告； 按规定处理废弃物;接受临床相关咨询。项每个位点为- 个计价单位14个体化治疗方案 设计与指导能力 (75)TDM测定品种(种)和人次10药学部门独立完成血药浓度监测品种N5种，得5分，每少1种扣1分： 月均完成人次N300例，得5分，每少10人次扣1分。TDM个体化治疗方案设计与 指导例数15药学部门完成TD2I个体化治疗方案设计与指导的比例数60%,得 15分，降低10%

25、扣1分。TDM个体化监测患者治疗成 功率15治疗成功率290%得15分，降低10%扣1分。用药相关基因测定品种和人 次15药学部门独立完成用药相关基因测定品种N2种，得10分，缺1种扣 5分：月均人次N100人，得5分，少10人扣1分。卫生部北京医院开展基于药物基因组学的个体化药物治疗服务 2012年7月卫生部北京医院药学部临床药学正式开展药物基因检测服务; 2013年，卫生部北京医院成立“药物临床风险与 个体化应用评价北京市重点实验室”Uh京医院药学部研究方向 研究前沿的药物风险评价方法和技术研究临床个体化给药关键技术交叉、融合、转化服务临床服务企业.服务北京.辐射全国药品质量评价-药品质量

26、控制关键技术研究-药品安全性检验关键技术研究临床药物风险管理-识别高风险药物,判断风险来源-判断或干预风险,目标性研究-形成药物风险管理规范及标准-开发与整合相关关键技术药物安全临床个体化用药-开展基因与药物临床疗效的关联性研究-建立互认的基因护照数据库崩研条件实验室主要仪器设备基因测序仪:斛研条件-临床个体化用药实验室信息化管理系统MCDEX软件：查闻药品使用信息, 评价是否存在相互作用合理用药临床药学工作站：实时对单 病人医嘱逬行审阅。PASS临床药学管理系统:对单病人医 嘱或批量医嘱逬行审核国家药品不员反应检测系统北京医院药品安全性监测管理系统 深入实践数据预粵反馈、安全应急处置 及电子

27、化平台建设。药物誓戒功能：频数预警+药品安全性 监测数据分析保证实验室数据的安全管理基于流程设计样品管理准确、有效、高效符合GLP和FDA 21CFR PART11 规范与专业PK软IWinNonLin实现对接卫生部北京医院开展基于药物基因组学的个体化药物治疗服务临床诊断ft t临床药学室基因检测临床医生 优化治疗 方案方案建议增加剂量减少剂量换药ft报告单:-目前我院开展的药物基因检测项目Io华法林：。他克莫司、环胞素：O糖皮质激素类：。卡马西平.苯妥英钠:O别嗥醇:o伊立替康: o硝酸甘油:VKORC; CFP2C9*3CYP345*3 ;PAIJ;ABCB1HLA-B*1502HLAB

28、*5801UGTIAI*28ALDH2o硫鸟嗥吟.硫哇嗥吟.疏基瞟吟.铀类:TPMT*3C:-目前我院开展的药物基因检测项目II氯毗格雷伏立康哇奈非那韦奥美拉哇兰索拉哇泮托拉哇西駄普兰口依地普伦舍曲林(CYP2C19*2CYP2C119*37YP2C1S卅7 7目前我院开展的药物基因检测项目IIICYP2D6*2CYP2D6*5CYP2D6*10 U CYP2D6*14卡维地洛口普罗帕酮口美托洛尔口普奈洛尔 阿米替林去甲替林口氯米帕明口氟卡尼 氟西汀度洛西汀帕罗西汀丙米嗪 西駄普兰口文拉法辛口托莫西汀多寒平 鼠哌唉:醇口珠氯嘍醇奥氮平口氯氮平 氟哌嘍吨阿立哌哇利培酮他莫昔芬可待因疑考酮曲马多囉

29、托渙镀特比蔡芬口地氯雷他定举例：我院CYP2C19基因检测情况检测位点检测结果CYP2C19*2CYP2C19*3CYP2C19*179154GA(rs4244285)7948GA(rs4986893)-806CT(rs 12248560)GGGGCCGAGGCCGGGACCAAGGCCGAGACCGAGGCT*1/*1*1/*2*1/*3*2/* 2*2/*3* 2/* 17基因型野生型突变杂合型突变 纯合型突变杂合型已检测 人数1551423132682举例：我院CYP2C19基因检测情况药学部药物基因实验室药学部脱氧核糖核酸(DNA)序列测定报告单脱氧核II核酸(DNA)序列测定申请单诊烁病历号】 姓 名,性出生日期:身 高:体 fi：科 也 送检医生: 采样日期】 送检日期,接收U期:主耍合用药品:u男CJ女:华法林：VKORCifCYP2C943口他克其可、环电倉:CYP3A5FCYP3A41B二糖皮质激索类：PAI1；ABCB1卡马西平、苯妥英钠*HLAB502cm别嗓評：HLA-B 5801伊立咎康：UGT1A1