冠心病低危患者早期他汀干预的临床意义

1、冠心病低危患者早期他汀干预的临床意义,CIMT进展：心血管事件的标志,CIMT：是良好的评估心血管危险的替代指标，与心梗和心血管死亡事件相关性佳,Hodis HN et al. Ann Intern Med 1998;128:262-269,CHD 风险,1,1.6,2.3,2.8,P 0.001,0.011 mm/y 0.0180.033 mm/y,0.00110.017 mm/y 0.033 mm/y,IMT(动脉内膜中层厚度)超声检测,适用于相对低危人群的斑块测定 常用测定部位：颈动脉,他汀治疗动脉粥样硬化,降低LDL-C 保护内皮，减少炎症 减轻斑块负荷 稳定斑块 减少心肌缺血 减少心

2、血管事件,他汀对动脉粥样斑块的作用,稳定斑块 不抑制平滑肌细胞增生，加强斑块帽，抑制斑块破裂 对中心脂质的消耗和稳定作用 抑制巨噬细胞等,抗血小板血栓形成 抑制血小板聚集和沉积 降低纤维蛋白原、血粘度和PAI-1,减少炎症反应,恢复内皮功能 改善内皮依赖血管扩张 改善血管反应 上调内皮细胞一氧化氮（NO）合成酶的表达使NO合成增加,IMT研究,METEOR,Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin Ongoing trial METEOR采用B型超声来评价瑞舒伐他汀治疗是否能延缓亚临床动

3、脉粥样硬化病变的进展和/或使其逆转 本研究针对处于冠心病(CHD)低危风险的无症状个体，探讨瑞舒伐他汀对颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的影响,JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024,主要入选标准,男性： 45-70 岁；女性： 55-70 岁 除了年龄之外没有其他的 CHD 危险因素的患者，LDLC 120 且 190mg/dL (3.1 4.9mmol/L) 2 个危险因素、10 年内发生 CHD 事件危险 10% 的患者，LDLC 120 且 160mg/dL (3.1 4.1mmol/L) HDL-C 60mg/dL (1.6mmo

4、l/L ) TG 500 mg/dL (5.7mmol/L) 在独立的 2 次超声检查中测定的 CIMT 最大值 1.2 - 3.5 mm,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024,无 CHD 症状的患者 (n=984) IMT 最大值 1.23.5 mm 中度的高胆固醇血症 男性(年龄介于 45-70 岁) 女性 (年龄介于 55-70 岁,METEOR - 研究设计,瑞舒伐他汀 40mg (n =702,安慰剂 (n=282,CIMT 血脂 安全性,CIMT安全性,血脂安全性,CIMT 血脂 安全性,

5、血脂安全性,CIMT安全性,CIMT安全性,随访: 周数,1 6,4 0,5 6,6 13,7 26,8 39,9 52,10 65,11 78,12 91,13 104,筛选 / 符合标准,2 4,3 2,CIMT= 颈动脉内膜-中膜厚度,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024,研究终点,主要终点 CIMT 最大值变化的速率 (mm/yr) ，包括颈动脉 12 个节段(左、右颈总动脉，颈动脉窦以及颈内动脉的近远端血管壁) 次要终点 下述部位左侧和右侧的近端和远端血管壁 CIMT 最大值变化的速率 (m

6、m/yr) ：颈总动脉、颈动脉窦、颈内动脉 左、右侧颈总动脉的近端和远端血管壁 CIMT 平均值变化的速率 (mm/yr) 血脂和脂蛋白与基线相比的变化情况 安全性,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024,LDL-C、HDL-C、TG、TC和非HDL-C 变化的百分比,时间权重的修正均数 *p0.001 vs 安慰剂,48.8,8.0,15.7,33.7,45.1,0.3,2.8,10.1,0.3,0,60,50,40,30,20,10,0,10,20,LDL-C,HDL-C,TG,TC,非HDL-C,

7、自基线变化的百分比均值# (,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024,主要终点:颈动脉 12 个部位的 IMT 最大值变化速率,左侧,右侧,颈内动脉,颈动脉窦,颈总动脉,时间,IMT最大值,每个节段,2 年内对颈动脉 12 个部位的 IMT 最大值都进行了测定，以计算变化的速率,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024,主要终点：动脉12个部位 IMT 最大值的变化速率,安慰剂; CIMT 的变化 (95% CI,

8、瑞舒伐他汀 40mg; CIMT 的变化 (95% CI,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024,主要 CIMT最大值 (所有12个部位) 次要 下列部位的CIMT最大值:- CCA 颈动脉窦 ICA 颈总动脉 CIMT 平均值,0.01,0.02,0.01,0.00,CIMT 变化情况, mm/y (95% CI,0.0014* (-0.0041 0.0014,0.0131(0.0087 0.0174,0.0038*(-0.0064 -0.0013,0.0084(0.0043 0.0124,0.004

9、0*(-0.0090 0.0010,终点,0.0172(0.0094 0.0251,0.0039*(-0.0009 0.0088,0.0145(0.0068 0.0221,0.0004*(-0.0011 0.0019,0.0088(0.0064 0.0112,CIMT=颈动脉内膜-中膜厚度; CCA=颈总动脉; ICA=颈内动脉,瑞舒伐他汀和安慰剂相比，p0.001; *瑞舒伐他汀和安慰剂相比，p=0.02,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024,瑞舒伐他汀对颈动脉IMT的影响,临床意义,METEOR

10、的重要性在于这是唯一一项证明：对于有疾病早期征象的冠心病低危 (Framingham 10年发病危险 10%) 人群的动脉粥样硬化病变瑞舒伐他汀具有积极疗效 METEOR 证实瑞舒伐他汀所具有的对 LDL-C 和 HDL-C 的突出疗效与其对动脉粥样硬化显著的改善作用有关,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024) 2. 2. Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565,基于METEOR的结论， 2007年11月8日FDA批准 瑞舒伐他汀新的适应证： 延缓动脉

11、粥样硬化进展,JUPITER,他汀类用于一级预防的证明： 评价瑞舒伐他汀的干预性研究 Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 研究目的,主要目的是探究针对LDL-C水平正常或低于正常、但CRP水平升高而评价为心血管风险升高的个体，和安慰剂相比，瑞舒伐他汀20mg长期治疗是否能降低首次重大心血管事件的发生率,Ridk

12、er PM. Circulation 2003; 108: 22922297,AFCAPS/TexCAPS：降低 LDL-C对胆固醇不高患者的积极意义, D,TC,LDL-C,HDL-C,MI,C,UA,RV,对象: 6,605 85%男性, 45-73年龄 15%女性, 55-73年龄 基线血脂: TC: 221 mg/dL LDL-C: 150 mg/dL HDL-C: 男性, 36 mg/dL 女性, 40 mg/dL 治疗:洛伐他汀 20-40 mg/d,C=冠脉事件定义为致死性心梗、猝死、和不稳定性心绞痛；MI=致死性/肺致死性心梗； UA=不稳定型心绞痛; RV=血管再建术,P0.

13、001,P=0.002,P=0.02,P=0.001,Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622,20,26,5,33,22,31,35,30,25,20,15,10,5,0,5,10,Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307,P0.0005； P=0.042； P=0.051,对象: 6,595 男性 年龄: 45-64岁 基线 TC: 272 mg/dL 基线 LDL-C: 192 mg/dL 为期: 5年 治疗:普伐他汀40 mg/d,TC,LDL-C,HDL-C,非致死性 MI/CHD 死

14、亡,CHD 死亡,全因 死亡,WOSCOPS: 一级预防试验男性降脂，冠脉事件显著减少,JUPITER 研究对象与既往针对无明确CHD病史患者的研究进行比较,CVD=心血管疾病; CHD=冠心病; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇; hsCRP=高敏C反应蛋白; *基线血脂水平为平均值,Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007; 100: 16591664 Ridker PM et al. N Engl J Med. 2001 344: 1959-65,JUPITER 研究设计,脂质 CRP 耐受性,脂质 CRP 耐受性 HbA1C,

15、安慰剂 导入,16,24,30,413,最终3-4年,6个月,随访:周数,随机化,脂质 CRP 耐受性,20 mg 瑞舒伐他汀(n=7500,安慰剂 (n=7500,导入/合格,无CAD史 男性50岁 女性60岁 LDL-C 130 mg/dL CRP 2.0 mg/L,CAD=冠状动脉疾病; LDL-C=低密度脂蛋白; CRP=C-反应蛋白; HbA1C=糖化血红蛋白,N Eng J Med 2008;359:2195-207,JUPITER：瑞舒伐他汀有效改善血脂，降低CRP,60,50,40,30,20,10,0,10,LDL-C,HDL-C,TG,hsCRP,自基线变化的百分比 (,5

16、0,4,17,37,p0.001,p0.001,p0.001,p0.001,N Eng J Med 2008;359:2195-207,JUPITER：瑞舒伐他汀有效减少主要终点事件的发生,存在风险的患者人数 瑞舒伐他汀 8901 8412 3893 1353 538 157 安慰剂 8901 8353 3872 1333 531 174,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,1,2,3,4,5,年,安慰剂,瑞舒伐他汀20 mg,出现主要终点患者的百分比,危险度 0.56 (95%可信限 0.46-0.69) P0.00001,2年的NNT = 95 5年的NNT* = 25,以Altm

17、an和Anderson的方法为基础外推的数据,主要终点：首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛或动脉血管成形术的时间,N Eng J Med 2008;359:2195-207,44 ,JUPITER：瑞舒伐他汀显著降低总体死亡率（全因死亡,存在风险的患者人数 瑞舒伐他汀 8901 8787 4312 1602 676 227 安慰剂 8901 8775 4319 1614 681 246,0,1,2,3,4,5,6,7,0,1,2,3,4,5,年,安慰剂,瑞舒伐他汀 20mg,总体死亡率百分比,危险度 0.80 (95% 可信限 0.67-0.97) p=0.02,N

18、 Eng J Med 2008;359:2195-207,20 ,JUPITER ：主要终点的组分,主要终点 251 (1.36) 142 (0.77)0.560.46-0.69 0.001* (首次发生心血管死亡、心梗、卒中、不稳定心绞痛、动脉血管成形术的时间) 非致死性心梗 62 (0.33) 22 (0.12)0.350.22-0.58 0.001* 致死性或非致死性心梗 68 (0.37) 31 (0.17)0.460.30-0.700.0002 非致死性卒中 58 (0.31) 30 (0.16)0.520.33-0.800.003 致死性或非致死性卒中 64 (0.34) 33 (

19、0.18)0.520.34-0.790.002 动脉血管成形术 131 (0.71) 71 (0.38)0.540.41-0.72 0.0001 不稳定性心绞痛 27 (0.14) 16 (0.09)0.590.32-1.100.09 心血管死亡、卒中、心梗 157 (0.85) 83 (0.45)0.530.40-0.69 0.001* 血管成形术或不稳定性心绞痛 143 (0.77) 76 (0.41)0.530.40-0.70 0.001,安慰剂 瑞舒伐他汀 HR 95% CI p值n=8901 n=8901 n(发生率*) n (发生率*,HR 危险度; CI 可信限,发生率是每100

20、患者年；; 由于不稳定性心绞痛而住院; *事实上P值 0.00001,N Eng J Med 2008;359:2195-207,JUPITER：亚组分析,瑞舒伐他汀更好,安慰剂更好,危险度(95% CI,NP值* 年龄0.32 65 岁8,541 65 岁9,261 性别0.80 男性11,001 女性6,801 种族0.57 白人12,683 非白人5,117 高血压病0.53 是10,208 否7,586 地区0.51 美国或加拿大6,041 其他11,761 代谢综合征0.14 是7,375 否10,296 CHD的家族史0.07 是2,045 否15,684 Framingham 风

21、险积分0.99 10%8,882 10%8,895,0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2,N Eng J Med 2008;359:2195-207,LDL-C 70 mg/dL 或 hsCRP 2 mg/L HR 0.64 (0.49-0.84,LDL-C 70 mg/dL 和hsCRP 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54,安慰剂 HR 1.0 (参考值,有危险的人数,P0.0001,0,1,2,3,4,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,累积发生率,随访 (年,瑞舒伐他汀,安慰剂,7,716,7,699,7,678,6,040,3,608,1,8

22、12,1,254,913,508,145,7,832,7,806,7,777,6,114,3,656,1,863,1,263,905,507,168,JUPITER双重靶标分析：LDL-C70 mg/dL, hsCRP2 mg/L,N Eng J Med 2008;359:2195-207,JUPITER：耐受性和安全性数据,不良反应 (%) 任何严重的不良反应事件15.515.20.60 肌肉无力、僵硬、疼痛15.416.00.34 肌病0.1 0.10.82 横纹肌溶解症 0.0 0.1* - 新诊断的肿瘤3.53.40.51 肿瘤引起的死亡0.70.40.02 胃肠道不适19.219.7

23、0.43 肾功能异常5.46.00.08 出血 3.0 2.9 0.45 肝功能异常2.12.40.13 其他事件 (%) 新诊断的糖尿病*2.43.00.01 出血性卒中 0.10.10.44,安慰剂 瑞舒伐他汀 p值 n=8901 n=8901,研究结束后发生; *医生所报告的新诊断的糖尿病,N Eng J Med 2008;359:2195-207,JUPITER实验室安全性数据,实验室数值， N (%) 血清肌酐 10 (0.10) 16 (0.20) 0.24 ALT 3倍正常上限 # 17 (0.20) 23 (0.30) 0.34 糖尿 32 (0.40) 36 (0.50) 0.64 实验室数值, 中位数(IQR) GFR *, (mL/min