CDS最新指南看预混胰岛素的中国化应用

1、审时度势 因地制宜从2010版中国2型糖尿病治疗指南看预混胰岛素的中国化应用,幻灯使用纲要,内容主要分四个方面 2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订 新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据国情和病情 国情：发病率高，并发症发生率高，死亡率高 病情：B细胞下降更明显，餐后比重大，胰岛素起始的糖化起点高 因此更需胰岛素补充治疗，更注重餐后，需要全面补充胰岛素 新版中国指南与国际接轨（ADA指南从强调基础起始到不拘一格） 新版中国指南胰岛素治疗策略修订的循证医学证据 起始方案的探讨： 循证依据:durable研究 数据库回顾性分析:美国数据库回顾 观察性研究：动态血糖监测观察:优

2、泌乐25干预对血糖谱的影响 起始方法的摸索：循证依据:PARADIGM研究,幻灯使用纲要,小结: 对于存在餐后血糖升高的患者，预混两针起始相较基础起始有更高的达标率 预混2针起始解决绝大部分患者血糖问题，是主要推荐方案；预混1针起始可以控制部分患者血糖，根据个体情况，可以逐级加针，简单实现1针起始到3针强化的转化,内容概要,2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订 新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据国情和病情 新版中国指南与国际接轨 新版中国指南胰岛素治疗策略修订的医学证据,中国2型糖尿病防治指南2010版,2010年，CDS修订中国2型糖尿病防治指南,为什么要制订中国版指

3、南,从中国国情出发，符合中国糖尿病患者特点。 为进一步统一和规范全国糖尿病防治工作，使全国各级医务工作者对糖尿病防治管理有法可依、有理可循。 指南作为疾病预防和治疗的规范，是糖尿病一二级预防的保证。 中国糖尿病防治现状令人忧虑,2007年，CDS颁布中国2型糖尿病防治指南,为什么要修订指南,指南作为疾病预防和治疗的规范，本身汇集大规模临床研究的结果，体现着循证医学的精髓，应是符合多数糖尿病患者的防治依据，其编写不但要体现全球最新最翔实的糖尿病研究和实践的进展。 中国指南一定要结合中国的具体情况，符合中国的国情和疾病变迁特征,中国指南与时俱进的变迁,反映了胰岛素治疗理念的不断更新和发展,指南中的

4、胰岛素治疗策略的修订,2004版中国糖尿病防治指南传统的、阶梯式胰岛素使用理念,新诊断的2型糖尿病患者,饮食控制、运动治疗,超重/肥胖,非肥胖,二甲双胍或格列酮类 或 - 糖苷酶抑制剂,磺脲类或格列奈类或双 胍类或-糖苷酶抑制剂,以上两种药物之间 的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑 制剂或双胍类 或磺脲类/格列奈类+格列酮类,血糖控制不满意,血糖控制不满意,血糖控制不满意,第一步：非药物治疗,第二步：口服药 单药治疗,第三步：口服药 联合治疗,第三步：口服药 联合治疗,血糖控制不满意,磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类 或 磺脲类/格列奈类+ -糖苷酶抑制剂,血糖控制不满意,血糖控制不满意

5、,口服药*和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合,血糖控制不满意,多次胰岛素,第四步：胰岛素 补充治疗,第五步：胰岛素 替代治疗,注： *有代谢综合征表现者可优先考虑；*肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类； *如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂,2004版中国糖尿病防治指南传统的、阶梯式胰岛素使用理念,以上两种药物之间 的联合,磺脲类或格列奈类+ -糖苷酶抑 制剂或双胍类 或磺脲类/格列奈类+格列酮类,根据患者体重选择治疗方案,超重、肥胖患者,饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍,3个月血糖未达标,加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类、 格列奈类、-糖苷酶抑

6、制剂,3个月血糖未达标,加用胰岛素,正常体重患者,饮食、运动、控制体重 + 加用以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、 磺脲类、格列奈类、 -糖苷酶抑制剂,3个月血糖未达标,加用胰岛素,2007版中国2型糖尿病防治指南治疗流程 胰岛素使用时机大大提前,2010版中国2型糖尿病防治指南（新的起始选择预混胰岛素,预混胰岛素起始治疗方案被正式推荐,2007指南： 基础胰岛素是口服降糖药失效时实施口服药联合胰岛素治疗首选用药 患者血糖较高时可选用预混胰岛素起始治疗 在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳或者需要进餐时间灵活的患者应该进行每日多次胰岛素注射（餐时基础胰岛素,2010

7、指南（讨论稿） 胰岛素治疗方案应该包括基础和餐时两部分胰岛素的补充 2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果HbA1c仍大于7.0%，根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗。 多次皮下注射可以采用餐时+基础胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物进行胰岛素强化治疗,内容概要,2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订 新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据国情和病情 新版中国指南与国际接轨 新版中国指南胰岛素治疗策略修订的医学证据,中国糖尿病患病率屡创新高,5次全国糖尿病患病率调查显示：中国糖尿病患病率呈显著增长趋势,调查年份,糖尿病发病率,仅行

8、空腹血糖筛查,中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志. 2008; 24(2) 中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查 中华医学会糖尿病学分会网站 /page.jsp?id=15,中国糖尿病并发症发病率持续升高，而血糖控制率仍较低,2006年调查了中国30家三甲医院专科糖尿病中心 （N=2702,Pan C, et al. Curr Med Res Opin. 2009 Jan;25(1):39-45,糖尿病死亡率逐年增加,Sobel BE, et al. Circ. 2003;107:636-642. (CDC, PMD,糖尿病防治已不是单纯的医

9、学问题,糖尿病并发症的防治首先要从有效控糖做起,根据空腹血糖分组： DM1: 100 mg/dLFPG125mg/dL； DM2: 125mg/dLFPG150mg/dL DM3: 150 mg/dLFPG175 mg/dL； DM4: 175 mg/dLFPG200 mg/dL,反映早相分泌的指标,中国2型糖尿病特点之一：中国2型糖尿病细胞功能比胰岛素敏感性下降更显著,华夏胰岛素分泌特性调查,中华内分泌代谢杂志，2008，24（3）：256260,Yang W, et al.N Engl J Med 362:1090-1101 March 25, 2010,男性,女性,中国2型糖尿病特点之二

10、：20新诊断的中国患者为单纯空腹血糖升高,中国2型糖尿病特点之三：2型糖尿病患者起始胰岛素时机较晚,起始治疗时总体平均HbA1c水平: 9.84 ,FINE研究（2008,中国2型糖尿病患者病情特点与对策,胰岛细胞功能衰退更显著更需要胰岛素替代 多数患者表现为餐后高血糖更需要餐时胰岛素治疗 起始胰岛素治疗时机较晚更需要全面控制血糖,胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌 基础餐时胰岛素,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-22

11、2. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167,胰岛素水平 (mU/L,时间(h,餐时,餐时,餐时,基础胰岛素需求,餐时胰岛素需求,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,胰岛素生理分泌模式为基础+餐时双时相,预混胰岛素可以同时满足基础+餐时需要,Luzio et al, Diabetes 2004;53(Suppl 2):A136,内容概要,2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订 新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据国情和病情 新版中国指南与国际接轨 新版中

12、国指南胰岛素治疗策略修订的医学证据,AACE/ACE 指南：2009版,内容概要,2010版中国2型糖尿病治疗指南中的胰岛素治疗策略的修订 新版中国指南对胰岛素治疗策略修订的依据国情和病情 新版中国指南与国际接轨 新版中国指南胰岛素治疗策略修订的医学证据,起始胰岛素方案的选择,医学证据的支持,起始方案的探讨： 循证依据 数据库回顾性分析 观察性研究 起始方法的摸索：起始注射次数和剂量,DURAbility of Basal Versus Lispro Mix 75/25 Insulin Efficacy DURABLE研究,与甘精胰岛素比较：优泌乐25组的HbA1C达标率更高,C：研究终点Hb

13、A1C7.0%的达标率比较 P0.001,JOHN B. BUSE,Diabetes Care 32:10071013, 2009,次要终点：每次随访时的HbA1c,P0.050,Durable后续研究： 预混起始方案，达标更持久,主要终点：自达标测试起至达标维持失败时间,Diabetes Care 34:249255, 2011,低血糖发作次数/人/年,总体低血糖,夜间低血糖,低血糖发作次数/人/年,P=0.007,n=2091例 2型糖尿病患者,Diabetes Care 32:10071013, 2009,优泌乐25与甘精胰岛素低血糖比较：安全性相似,夜间更安全,P=0.009,HbA1

14、c的变化 (,Glargine, BIAsp30,Detemir, BIAsp30,Glargine, LM25,Glargine, LM25,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,基础胰岛素,预混胰岛素,P0.01 *P0.001,Raskin P, et al. Diabetes Care. 2005;28:260-265. Holman RR, et al N Engl J Med. 2007;357:1716-1730,Malone JK, et al. Diabet Med. 2005;22:374-381. Malone JK, et al. Clin Ther.

15、 2004;26:2034-2044,Raskin1,Holman2,Malone3,Malone4,预混胰岛素类似物组HbA1C下降更明显,预混胰岛素类似物组HbA1C7%达标率更高,达标患者比例 HbA1c 7,Glargine, BIAsp30,Detemir, BIAsp30,Glargine, LM25,Glargine, LM25,0,10,20,30,40,50,60,70,基础胰岛素,预混胰岛素,P0.01 *P0.001,Raskin1,Holman2,Malone3,Malone4,Raskin P, et al. Diabetes Care. 2005;28:260-26

16、5. Holman RR, et al N Engl J Med. 2007;357:1716-1730,Malone JK, et al. Diabet Med. 2005;22:374-381. Malone JK, et al. Clin Ther. 2004;26:2034-2044,循证医学证据的支持,起始方案的探讨： 循证依据 数据库回顾性分析 观察性研究 起始方法的摸索,2型糖尿病患者起始胰岛素治疗方案疗效分析美国大规模医学记录回顾研究基础 胰岛素 vs 预混胰岛素,Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3

17、023,数据库回顾性分析,研究设计,18个月，回顾性研究，非随机，临床观察性队列研究 数据来源： GE Electronic Medical Record Database (1998.1-2004.7 2.4 million subjects，) 8166位起始胰岛素治疗的2型糖尿病患者 19982004年期间，在起始胰岛素治疗之前，至少12个月以上没有胰岛素使用记录,Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3023,研究结果评价,主要观察目标: HbA1C的降低 : 基础与预混比较 次要观察目标: HbA1C的降低 :

18、 基础与预混人胰岛素及与预 混胰岛素类似物比较 分析了4个治疗人群的HbA1C数据: GLG - 甘精胰岛素 LM25 - 优泌乐25 (25% insulin lispro/ 75% ILPS) HM70/30 - 人胰岛素 30/70 (30% human insulin/70% NPH ) CMx - 混合预混胰岛素 (人胰岛素及类似物,Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3023,p0.05,美国大规模数据库回顾 未校正倾向性评分的HbA1c变化情况,Derived from Sun et al. Curr M

19、ed Res Opin 2007; 23:3017-3023,治疗时间(月,Adjusted change in A1C (,0.7,0.5,0.3,0.1,0.1,LM25 vs GLG,Combined vs GLG,HM 30/70 vs GLG,3,6,9,12,15,18,p0.05 与甘精比较,美国大规模数据库回顾 校正倾向性评分后的HbA1c变化情况,Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3023,结 论,第一个在实际临床中,对甘精胰岛素和预混胰岛素进行比较的研究 校正基线差异后，对于口服药失效的 2 型糖

20、尿病患者每日2次预混胰岛素起始治疗比每日 1次甘精胰岛素治疗HbA1c降低更多 其中预混胰岛素类似物(优泌乐25)组，HbA1c下降更为明显，更稳定 HbA1c下降越多，可能使糖尿病并发症的风险降低更多,Derived from Sun et al. Curr Med Res Opin 2007; 23:3017-3023,循证医学证据的支持,起始方案的探讨： 循证依据 数据库回顾性分析 观察性研究 起始方法的摸索,动态血糖监测观察 低预混胰岛素对血糖谱的影响,预混胰岛素类似物BID注射有效控糖、 减轻血糖波动和氧化应激 （中国人民解放军总医院的观察性研究,In press,动态血糖监测血糖谱

21、,留取空腹静脉血、24小时尿； 行72小时动态血糖监测,低预混胰岛素 （优泌乐25） 干预12周,相关指标检 测及数据统 计分析,T2DM : 36例,In press,优泌乐25干预12周后血糖的变化,注：用*代表与干预前比较有显著性差异，P0.01；#代表与干预前比较有显著性差异，P0.05,In press,优泌乐25干预12周前后动态血糖谱的变化,In press,优泌乐25干预后血糖和氧化应激的改变,注：用*代表与干预前比较有显著性差异，P0.01；#代表与干预前比较有显著性差异，P0.05,In press,治疗前HbA1c：12.4,优泌乐25 30U/早、28U/晚,治疗后Hb

22、A1c：7.4,优泌乐25干预治疗12周的典型病例（一） 有效控糖,In press,治疗前HbA1c：7.6,治疗后HbA1c：7.4% 优泌乐25：20U/早、16U/晚,优泌乐25干预治疗12周的典型病例（二） 减少波动,In press,小 结,口服药失效的2型糖尿病患者： 优泌乐25是简单、易行的胰岛素起始方案 优泌乐25明显改善2型糖尿病患者血糖，减少血糖波动，血糖波动幅度下降后氧化应激反应减轻,In press,循证医学证据的支持,起始方案的探讨：对于存在餐后血糖升高的患者，预混两针起始相较基础起始有更高的达标率 起始方法的摸索,PARADIGM 研究2型糖尿病患者启动并强化精蛋

23、白锌赖脯胰岛素混悬液（LM75/25）的方案不劣于甘精胰岛素加赖脯胰岛素（G+L）方案,主要目的：血糖控制的评估：比较基线到治疗48周时A1c的变化 次要目的：比较不同组别患者A1c6.5%和A1c7.0%的达标率 比较7点自我血糖监测图谱 不同组别患者平均每日注射胰岛素的总剂量 采用各种胰岛素治疗方法的患者比率 评估药物安全性,2010年 ADA poster交流,研究终点两组患者HbA1c达标率无差异,2010年 ADA poster交流,安全性评估：两组低血糖发生率无差异,2010年 ADA poster交流,研究终点注射不同胰岛素剂型的患者比率,LM75/25 每日2次,LM75/25

24、 每日3次,每日注射胰岛素的平均次数在两组间无显著性差异:LM75/25组是2.1（0.8); G+L组2.2（1.2） 研究终末，预混组采用2针注射的患者占70，而G+L组只有56,2010年 ADA poster交流,PARADIGM 研究结论,对于口服降糖药控制欠佳的2型糖尿病患者，起始每日 1次注射优泌乐25，逐渐增加到每日 3次注射优泌乐25的方案不劣于每日1次的甘精胰岛素起始，逐渐增加至每日3次注射优泌乐的方案,123 “1”“1+1”“1+2”“1+3,2010年 ADA poster交流,胰岛素治疗方案调整策略,1IDF Clinical Guidelines Task Force. International Diabetes Federation, 2005.2National Collaborating Centre for Chronic Conditions. London: Royal College of Physicians, 2008.3Nathan et al. Diabetes Care 2009; 32:193203,基础餐时 多次胰岛素,预混胰岛素BID or TID,预混胰岛素BID or QD,基础胰岛素+ OADs,胰岛素 起始治疗,胰岛素