ARB大剂量临床应用与预后改善

1、ARBs与心血管保护大剂量带来更好预后改善,从心内科角度看科素亚100mg临床应用的必要性,在新药的研究过程中，药物的疗效和安全性均须仔细评价:I期临床研究 耐受性试验 （ LD50的5%起始）II期临床研究 治疗剂量选择研究 （最大耐受剂量12.5%）III-IV期临床研究：不同临床指征的剂量选择研究,一种新药的治疗剂量是如何确定的?,ARB降压治疗目前推荐使用的剂量,氯沙坦 50-100 mg/d 缬沙坦 80-160 mg/d （2003，FDA批准320mg/d） 厄贝沙坦 150-300 mg/d 替米沙坦 40-80 mg/d 坎地沙坦 8-16 mg/d,抗高血压治疗的临床益处,

2、收缩舒张期高血压,单纯收缩期高血压,危险降低 P,危险降低 P,死亡： 所有原因 14% 0.01 13% 0.02 心血管原因 21% 0.001 18% 0.01 非心血管原因 1% NS,致死和非致死性事件 脑卒中 42% 0.001 30% 0.001 冠心病 14% 0.01 23% 0.001,收缩压降低10 - 12mmHg，或舒张压降低4 - 6mmHg,ARBs单药治疗的降压作用,Paul R.Conliln, et al Am J Hypertensions 2000;13:418-426,ARBs 降压幅度,氯沙坦 50100mg - 30.2/ - 16.6 mmHg

3、（LIFE） 坎地沙坦 816mg - 20.7/ - 10.8 mmHg （SCOPE） 缬沙坦 80160mg - 15.2/ - 8.2mmHg （VALUE） 厄贝沙坦 150300mg - 20.0/ - 10.0mmHg （IDNT）,ARBs：高血压的转归,LIFE: 相似的降压效果,研究月份,收缩亚,舒张压,平均动脉压,mmHg,阿替洛尔 145.4 mmHg,氯沙坦 144.1 mmHg,阿替洛尔 80.9 mmHg,氯沙坦 81.3 mmHg,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,阿替洛尔 102.4 mmHg,氯沙坦 102.2

4、mmHg,LIFE: 主要复合终点,校正后危险性下降 13.0%, p=0.021 未校正危险性下降 14.6%, p=0.009,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,危险 病人数,p0.0001,p0.0001,p=0.006,LIFE: 不良反应中止率,阿替洛尔,氯沙坦,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,由于不良反应退出研究的比例 (%),所有不良反应,严重药物不良反应,药物不良反应,LIFE: 小结,在高血压左心室肥厚患者长期降压治疗中，氯沙坦组比阿替洛尔组主要复合终点(心血管病死亡、脑卒中和心肌梗

5、死) 减少13% (p=0.021)，脑卒中减少25%(p=0.001)。 在糖尿病患者氯沙坦的治疗益处更明显，主要复合终点减少24.5%(p=0.031)。 左心室肥厚消退氯沙坦组高于阿坦洛尔组。 糖尿病新发生率氯沙坦组低于阿坦洛尔组。 不良反应中止率氯沙坦组低于阿坦洛尔组。,LIFE: 终点时或随访终止时服用药物患者数,氯沙坦 阿替洛尔 50 mg 9% 10% 50 mg 含氢氯噻嗪在内的其它治疗* 18% 20% 100 mg 含氢氯噻嗪在内的其它治疗* 50% 43% 中断研究 23% 27% 平均剂量 82 mg 79 mg,*排除ACEIs, AIIAs, beta blocke

6、rs. Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,ARBs：肾脏保护,RENAAL,*Composite end point: doubling of baseline serum creatinine concentration; end-stage renal disease; death. Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869.,% With Event,% With Event,Months,Months,Risk reduction 22% P = 0.008,Risk reductio

7、n 16% P = 0.024,Time to Composite End point*,Placebo,Placebo,Losartan,Per-Protocol Analysis,ITT Analysis,Losartan,RENAAL,20,15,10,5,0,0,12,24,36,48,Placebo,Losartan,% With Event,Months,Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869.,Risk reduction 32% P = 0.005,First Hospitalization for Heart Fail

8、ure,100 mg QD,Losartan* n=751 % 71,*Patients who took the dose more than 50% of the time.,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAALDose of Losartan,The daily dose of losartan ranged from 50-100 mg,入选RENAAL试验的病人分布 n=1513,主要试验终点 (Scr加倍/终末肾衰竭/死亡),Diabetes Care 2004, 27(4):874-879,危险性

9、下降: 35% P0.02,治疗意向分析,主要试验终点 (Scr加倍或终末肾衰竭）,危险性下降: 36% P0.034,Diabetes Care 2004, 27(4):874-879,主要试验终点 (终末肾衰竭）,危险性下降: 38% P0.079,Diabetes Care 2004, 27(4):874-879,主要试验终点 (终末肾衰竭或死亡）,危险性下降: 34% P0.055,Diabetes Care 2004, 27(4):874-879,次要试验终点（尿蛋白变化）,减少47 P0.001,Diabetes Care 2004, 27(4):874-879,亚裔人群与西方人群

10、对氯沙坦冶疗得益情况比较,亚洲人群 西方人群 主要终奌事件下降 -35% -22% 终末肾衰 -38% -28% 肾衰或死亡 -34% -20% 旦白尿减少 -47% -35% 肾病进展 -30.7% -18% 心血管死亡及患病率 无差异,RENAAL 及其亚洲人群亚组显示：（1）对糖尿病肾病患者，较大剂量的ARBs能获得比较小剂量更大的临床转归改善（2）氯沙坦被证明更适合亚洲人群，可带来更多益处,ARBs：心脏保护,逆转左心室肥厚 治疗心肌梗死 治疗心力衰竭 预防心房颤动,Month,6,12,18,24,30,36,0,5,10,15,20,25,事件率 (%),氯沙坦 (n = 499

11、events),卡托普利 (n = 447 events),Relative Risk = 1.13 (0.99 to 1.28); P = 0.069,0,Dickstein K et al. Lancet. 2002;360:752-60.,OPTIMAAL: 所有原因的死亡,OPTIMAAL: 结论,问题：Losartan 剂量不足？,氯沙坦50mg/天并不比卡托普利150mg/天占优势,ACEI 仍是有并发症的急性心梗患者的一线治疗,氯沙坦与卡托普利均对急性心肌梗死患者有益,VILIANT：三组间死亡率相似,Pfeffer MA et al. N Eng J Med 2003;349(

12、20):1893-1906.,0,5,10,15,20,25,30,Valsartan,Combo,Captopril,% of patients,19.9%,19.3%,19.5%,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349,缬沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 危险比 =0.98； P = 0.726,VALIANT研究主要终点：总死亡率,总死亡率,Off Drug,0%,15%,30%,1,6,12,20,36,Month,Target Dose,0%,30%,60%,mean dose at 1 year =,S

13、tudy Drug Use,缬沙坦可降低心肌梗死高危患者死亡率达25%,死亡率危险比,利于有效药物,利于安慰剂,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349,0.5,1,2,三项研究的联合死亡率,(归因分析),缬沙坦可保 留卡托普利99.6%的生存利益,25%,VALIANT vs OPTIMAAL,VALIANT研究结果显示：缬沙坦 160mg bid （4 倍于推荐的起始剂量）治疗获得了比 OPTIMAAL 研究中氯沙坦 50mg qd（推荐起始剂量）更好临床转归改善. 药物剂量和治疗力度的差异可能是VILIANT研究

14、与OPTIMAAL研究结果差异主要原因之一,ARBs：心脏保护,逆转左心室肥厚 治疗心肌梗死 治疗心力衰竭 预防心房颤动,ELITE II,Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.,研究目的: 氯沙坦比卡托普利优越 主要终点: 所有原因的死亡 次要终点: 猝死; 所有原因的死亡和因心力衰竭住院 随机分组: 3152 未用ACE抑制剂的患者 65岁, NYHA II - IV, EF 40 % 氯沙坦： 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利： 50 mg tid (n = 1574) 随访: 至发生 510 死亡事件,Adapted fro

15、m Pitt B et al Lancet 2000;355:1582-1587 and Data on file, MSD.,ELITE II 结论,对收缩性心力衰竭患者中: 氯沙坦与卡托普利相比，对以下转归终点的影响无显著差异: 所有原因的死亡 (主要终点) 心脏性猝死/复苏成功的心脏骤停的联合终点 (次要终点) 所有原因的死亡/所有原因住院的联合终点 死亡、住院、因心力衰竭加重而中止研究 氯沙坦的耐受性优于卡托普利，因药物不良反应退出研究者氯沙坦组显著少于卡托普利组 (p0.001).,ELITE II 研究提示: Losartan 50 mg qd 剂量不足 较大剂量的ARB可能对心力

16、衰竭患者提供更大的转归获益,Screen,Open titration,Follow-up,Losartan 150 mg qd,Losartan 50 mg qd,2 weeks,Losartan 12.5mg- 25mg qd,Randomization,Losartan 100 mg qd,Losartan 50 mg qd,*,* Sham titration,1 week,1 week,#,# patients already on AIIA may skip open label run-in period,(1 week),Losartan 150 mg qd,HEAAL 研究,

17、Losartan 50 mg qd,Losartan 50 mg qd,*,ARBs临床试验(高血压、糖尿病肾病)平均剂量与试验结果的关系,LIFE Mean dose 82 mg,VALUE Mean dose 151.7 mg,PRIME Mean dose 300 mg,RENAAL Mean dose 86 mg,Losartan,Valsartan,Losartan,Irbesartan,高血压,糖尿病肾病,ARBs临床试验(心力衰竭、心肌梗死后)平均剂量与试验结果的关系,ELITE II Mean dose 41 mg,OPTIMAAL Mean dose 45 mg,VALIANT Mean dose 247 mg,CHARM Mean dose 24mg,Losartan,Candesartan,Losartan,Valsartan,Val-HeFT