MDR-TB诊断与治疗

1、耐多药结核病诊断与治疗,烟台市莱阳中心医院 感染科,主 要 内 容,概述 诊断 病人发现 治疗策略 药物分组 治疗原则 治疗方案 疗效评价,概 述,耐 药 疫 情,耐药全球结核病疫情回升 耐药监测： 新病人 10.2 % 至少对一种抗结核药物耐药 MDR-TB 1.1% 复治病人 18.4 % 至少对一种抗结核药物耐药 MDR-TB 7.0%,耐 药 疫 情,全球每年新出现MDR-TB患者约30-60万，实际病人数可能已达100万。 WHO估计， 全球1/7 结核病人在中国，1/4 MDR-TB在我国。,2000年全国流调,MDR-TB化学治疗现状,治疗费用高 毒副反应多 治疗周期长 治疗效果

2、差 病死率较高,解 决 办 法,DOTS DOTS-Plus DOTS-Plus +（NTP）,耐多药结核病诊断,定 义,耐多药（MDR-TB）：结核杆菌至少对异烟肼、利福平耐药。 耐多药结核病的治疗对于许多病人来说都是最后的选择，一旦治疗失败将会引起更大的公共卫生问题 XDR-TB。,相 关 概 念,单耐药（monoresistance）：结核杆菌对一种一线抗结核药物耐药。 多耐药（polyresistance）：结核杆菌对一种以上的一线抗结核药物耐药(不包括同时耐异烟肼、利福平)。,相 关 概 念,严重耐多药（XDR）：结核杆菌 耐异烟肼、利福平MDR 对任何氟喹诺酮类药物耐药 至少对一种

3、二线抗结核注射剂（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）耐药 即：MDR + 一个氟喹诺酮类 + 一个二线注射剂 XXDR： 结核杆菌对所有的抗结核药物耐药,耐多药结核病人确诊手段,确诊MDR-TB的唯一手段： 痰培养和药物敏感试验（DST）,病 人 发 现,原 则,通过有质量保证的药敏试验发现MDRTB病人,WHO提出，从2006-2015年，将发现130万耐多药病人，并对其中的80万进行治疗。,耐多药结核病发现对象,资源充足地区目标人群 所有结核病人 资源有限地区目标人群 高危人群,耐药结核病高危人群,复治失败和慢性结核病人， MDR比例80% 与耐多药结核病接触者 初治失败者 在私人诊所抗结

4、核治疗失败者,耐药结核病高危人群,短程化疗2或3个月痰涂片仍阳性者 复发和返回 MDR-TB爆发或高流行机构中的暴露者 MDR-TB高流行地区的居民,耐药结核病高危人群,使用低质量抗结核药物 在规划执行欠佳地区治疗者（特别是最近和/或频繁发生药物供应不足的地方） 伴有吸收不良或急性传染性腹泻者 某些地区的HIV感染者,MDR-TB高危人群（WHO）,复治失败者 与耐多药结核病人密切接触者 初治失败者,相 关 概 念,初治失败：新涂阳患者治疗第5个月末或疗程结 束时，痰涂片检查仍为阳性。 复治失败：复治涂阳患者治疗到第5个月末或疗 程结束时痰菌仍为阳性。,相 关 概 念,密切接触者：与新登记的痰

5、涂片阳性肺结核患者（包括初治和复治）直接接触的人员，包括患者的家庭成员、同事和同学等。 慢性患者（WHO）：在复治方案治疗结束时痰涂 片仍然阳性者。 慢性患者（新指南）：经多次不规则治疗后痰菌 仍阳性的肺结核患者或复治失败患者。,MDR-TB可疑者（新指南）,所有的复治涂阳患者，尤其是复治失败者 3月末痰菌仍阳性的初治患者 与耐多药肺结核病患者密切接触的涂阳患者,病 例 纳 入 条 件,确诊MDR-TB 能够除外XDR-TB 治疗依从性好 项目地区常驻人口 接受24个月DOT 无严重合并症和并发症,治 疗 策 略,标准化治疗 经验性治疗 个体化治疗,标 准 化 治 疗,治疗方案 根据特定病人分

6、类的有代表性的耐药监测资料，同一组或同一类别的所有病人使用同一治疗方案。,标 准 化 治 疗 优 点,治疗更多的病人 治愈率可与个体化治疗相当 实施相对简单 药物购置简单 容易培训 不容易出现管理错误 对高技术实验室依赖性低,经 验 性 治 疗,治疗方案 根据病人既往抗结核治疗史和有代表性的耐药监测资料进行设计，并根据随后获得的药敏试验结果进行调整。,经 验 性 治 疗,经验性治疗对于得到药物敏感试验结果前病人的治疗非常关键，可以较早期对耐药结核病可疑者或确诊病人进行治疗，并在药敏结果得到后进行药物调整。,个 体 化 治 疗,治疗方案 根据每个病人抗结核治疗史和药敏试验结果而确定。,个 体 化

7、 治 疗,对实验室要求较高，对二线抗结核药物进行药敏试验。 避免使用已经耐药的、毒性大的、价格昂贵的药物。 适用于二线抗结核药物耐药率高、很难找到适合所有病人的标准化治疗方案的地区。,药 物 分 组,抗结核药物的组别,口服一线抗生素,H R Z E,注射用药物,SM KM CM AMK,喹诺酮类药物,CPX 环丙沙星 OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙星 MFX 莫西沙星 GFX 加替沙星,口服抑菌二线抗生素,疗效不确切的药物,PAS 对氨水杨酸钠 CS 环丝氨酸 Eto 乙硫异烟胺 /Pto 丙硫异烟胺,未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸, 氨苯吩嗪,克拉霉素),一线口服抗结核药物,第

8、一组：H、R、Z、E 此组药物最有效、耐受性最好。只要实验室或临床提示有效就应使用。 如果INH低浓度耐药，高浓度敏感，四种核心药物不应包括INH。,注射用抗结核药物,第二组：Sm、Km（卡那霉素）、Am（丁胺卡那霉素）、Cm（卷曲霉素）、Vi（紫霉素） 从药物的有效性、不良反应和价格看，第二组药物应该使用于所有对其敏感或怀疑敏感的病人。 如果菌株敏感，首选链霉素。卡那霉素及丁胺卡那霉素为第二选择。丁胺卡那霉素和卡那霉素作用相似，几乎100%交叉耐药。如果对以上药物耐药，使用卷曲霉素。,氟喹诺酮类药物,第三组：Cfx（环丙沙星）、Ofx（氧氟沙星）、Lfx（左氧氟沙星）、Mfx（莫西沙星）、G

9、fx（加替沙星） 如果菌株敏感，应该使用第三组药物。 喹诺酮类药物药效从高到低排序： 莫西沙星=加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星=环丙沙星。,口服抑菌二线抗结核药物,第四组：Eto（乙硫异烟胺）、Pto（丙硫异烟胺）、Cs（环丝氨酸）、Trd（特立齐酮）、PAS、Th（氨硫脲） 首选乙硫异烟胺/丙硫异烟胺，因其成本较低且疗效确切。,口服抑菌二线抗结核药物,如果不考虑成本，应首选PAS。 如果需要加用2种药物，通常使用环丝氨酸+乙硫异烟胺/丙硫异烟胺或PAS。 乙硫异烟胺/丙硫异烟胺和PAS合用具有很高的胃肠道不良反应发生率，因此只有当4组内的药物全部需要加用时，才考虑将这两个药合用。,口服抑菌二线抗

10、结核药物,特立齐酮包括2个分子的环丝氨酸，可替代环丝氨酸使用。 氨硫脲可引起皮疹，尤其在HIV阳性病人中常见. 氨硫脲与乙硫异烟胺/丙硫异烟胺有交叉耐药，其抗结核活性相对较弱。,疗效不确切的抗结核药物,第五组：Cfz（氯法齐明）、Amx/Clv（阿莫西林/克拉维酸）、Clr（克拉霉素）、Lzd（利奈唑胺） 由于第五组药物效果不确切，WHO没有推荐常规用于耐多药结核病的治疗。但是当1-4组内的药物无法产生合理方案时可考虑使用。,MDR-TB治疗原则,治疗方案 建立在本国常用的药物、方案、耐药监测资料以及病人用药史基础上。 药物选择 方案应该包括至少4种确定有效、或几乎确定有效的药物。 如果对某种

11、药物的有效性不清楚，此药也可以包含在方案中，但治疗的成功不能依赖这种药物。,用药方法 药物至少每周使用6天。吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹诺酮类尽量每天给药，因为高的药物血清浓度可能达到更好的疗效。根据病人的耐受性，其他二线抗结核药物也可以每天使用一次，但是习惯上还是将乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、环丝氨酸和PAS每天分次服用。,治疗阶段 第一阶段 注射期，包括5种药物，每天用药，持续时间至 少6个月，或痰菌阴转后至少4月； 第二阶段 非注射期，包括4种药物，每周用药6次，时间为 1218个月。,药物剂量 根据体重而定 注射剂 至少使用6个月或痰菌阴转后至少4个月 治疗疗程 痰涂片和培养阴转后至少18个月

12、,治疗全程DOT，强化期有条件患者可考虑住院治疗，便于督导、观察和处理药物不良反应。 及时发现并正确处理药物不良反应。 若实验室质量可靠，尽量用药敏试验结果指导治疗。,尽量全程使用吡嗪酰胺。多数MDR-TB病人伴有肺部慢性炎症，理论上可产生利于吡嗪酰胺发挥作用的酸性环境。 加强健康促进和与患者沟通，保障患者的治疗依从性。 MDR-TB的早期诊断和及时治疗是取得良好疗效的重要因素。,MDR-TB可疑者确诊前的治疗原则,复治病人 继续复治方案的治疗；完成复治方案后由地市专家小组确定给予经验治疗 治疗3月末痰菌仍阳性的初治病人 继续初治方案治疗；初治方案治疗疗程结束后转为复治方案治疗 耐多药结核病人

13、密切接触者 由专家小组讨论确定是否给予耐多药结核病方案治疗,治 疗 方 案,方案设计应考虑的因素,既往用药史 药物敏感试验 与耐药病人密切接触史 当地耐药监测资料 交叉耐药性 耐受性与不良反应 药物功效,标准化治疗方案,全球基金项目 6 Z Km Ofx Pto Cs /18 Z Ofx Pto Cs （吡嗪酰胺、卡那霉素、 氧氟星沙、丙硫异烟胺、环丝氨酸）,药 物 剂 量,药物 体重 70 kg 乙胺丁醇 25 mg/kg/日 8001200 mg/日 1200 1600 mg/日 16002000 mg/日 (100, 400 mg) 吡嗪酰胺 3040 mg/kg日 10001750 m

14、g日 17502000mg/日 20002500 mg/日 (500 mg) 链霉素 (S) 1520 mg/kg日 500750 mg日 1000 mg日 1000 mg日 (1 g /瓶) 卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同链霉素 氧氟沙星 (Ofx) 800mg 800 mg/日 800 mg/日 8001000 mg/日 (200, 300, 400 mg),药 物 剂 量,药物 体重 70 kg 左氧氟沙星 (Lfx) 750 mg /日 750 mg /日 750 mg 7501000 mg/日(250, 500 mg) 乙硫异烟胺 (Eto) 1520 mg/kg日 500 mg 日 7

15、50 7501000 mg日(250 mg) 丙硫异烟胺(Pto) 1520 mg/kg 日 500 mg日 750 7501000 mg日(250 mg) 环丝氨酸 (Cs) 1520 mg/kg日 500 mg 日 750 7501000 mg日(250 mg) 对氨基水杨酸 150 mg/kg日 8 g 日 8 g日 8 g日 (PAS) (4 g 每袋),给 药 方 法,Km、Ofx为每日用药1次；Z、 CS、 Pto每日用药3次。 Pto应从小剂量（250mg）开始使用，35天后逐渐加大至足量（750mg）。 链霉素使用前应皮试 。,药 物 替 代,标准方案中的口服药物需替代时，在项

16、目提供的药物中选择敏感或可能敏感的药物，如乙胺丁醇和对氨基水杨酸(PAS)。 卡那霉素需替代时，使用卷曲霉素。 药物的替代需经地市专家小组讨论确定。,综 合 治 疗,手术治疗 免疫治疗 介入治疗,特殊人群MDR-TB治疗,妊 娠,治疗时机与方案 应在妊娠三个月后开始抗结核治疗，如果病情严重立即开始治疗。 避免使用注射剂 对胎儿听力有毒性，卷曲霉素同样可能有耳毒性的风险，但如果必须使用注射剂，卷曲霉素是一种选择。 避免使用乙硫异烟胺 加剧恶心呕吐；动物实验中有致畸作用。,哺 乳,及时适当的化疗是避免将结核菌传染给婴儿的最好方法 推荐使用婴儿配方奶粉替代母乳 母亲和婴儿不应该被完全隔离。但是如果母

17、亲是涂阳病人，最好由其他家庭成员照顾婴儿，直至母亲痰菌阴转。母亲和婴儿在一起时，应在通风良好的环境下或者室外。,儿 童,氟喹诺酮带来的好处大于任何风险。但是，考虑到我国的现状，儿童使用氟喹诺酮应慎重。 乙硫异烟胺、PAS和环丝氨酸用于儿童疗效很好，且儿童易耐受。 应参考病人体重决定抗结核药物剂量。每月监测儿童病人的体重。除乙胺丁醇外，包括氟喹诺酮在内的所有药物剂量应为推荐范围的上限。,儿童二线抗结核药物剂量,糖 尿 病,合并糖尿病的耐多药结核病人疗效很差。 糖尿病会加重抗结核药物的不良反应，特别是肾功能不全和外周神经炎。 严格控制血糖 必要时加大口服降糖药物剂量。 使用乙硫异烟胺或丙硫异烟胺可

18、能会加大控制胰岛素水平的难度。 密切监测肌酐和血清钾，在第一个月内每周一次，之后至少每月一次。,肾 功 能 不 全,肾功能不全的病人使用二线抗结核药物应更加慎重，剂量和服药间隔应根据情况进行调整,肾功能不全病人抗结核药物剂量的调整,肝 功 能 异 常,吡嗪酰胺是最具肝毒性的药物。 乙硫异烟胺、丙硫异烟胺和PAS也具有肝毒性。 应用氟喹诺酮极少引起肝炎。,肝 功 能 异 常,如果病人有肝病史（如慢性肝病、肝炎病毒携带者、急性肝炎病史、过量饮酒），但没有临床症状，可以接受抗结核治疗，但这些病人出现抗结核药物肝毒性的可能性会更高。 有些病人可推迟抗结核治疗，直至急性肝炎得以控制。,肝 功 能 异 常

19、,慢性肝炎病人可以使用除吡嗪酰胺外的其他所有药物，但应密切监视肝酶变化。一旦出现明显的肝脏炎性反应，必须停用相应的药物。 急性肝炎期间需要进行抗结核治疗的病人，联合应用四种无肝毒性的药物是最安全的办法。,惊 厥,首先确定惊厥是否被有效控制，以及病人是否正在服用抗惊厥药物。如果惊厥未被控制，在抗结核治疗前应该开始或调整抗惊厥药物。另外，如果存在诱发惊厥的因素，应立即纠正。 处于惊厥活动期的病人，在药物治疗尚未有效控制的情况下，应避免使用环丝氨酸。如果环丝氨酸是治疗方案中的重要部分，则应调整抗惊厥方案，在能控制惊厥发作的情况下给与环丝氨酸。,精 神 异 常,耐多药结核病人中抑郁症和焦虑症的发病率很

20、高，与疾病的迁延性和社会经济压力过大有关。 对于精神病病人，在耐药结核病治疗开始前，由专科医生对其进行评估。在治疗开始或治疗期间诊断的精神疾病应给予详细记录。,精 神 异 常,环丝氨酸并非绝对禁忌，应权衡利弊。 如使用环丝氨酸，应密切监测。 提倡学科间合作，组织精神疾患应急体系，以应对精神病、自杀倾向及其他对病人自身或他人造成危险的紧急事件。,药 物 成 瘾,使用依赖性药物不是抗结核治疗的禁忌，但应尽可能鼓励病人完全戒除酒精或其他成瘾药物。 如果抗结核治疗因病人的药物成瘾而中断，应暂停抗结核治疗，直至有成功的治疗或手段能够保证病人的依从性。,药 物 成 瘾,良好的DOT有助于药物成瘾的病人顺利完成治疗。 对酒精或其他物质依赖的病人应用环丝氨酸时，出现不良反应的几率较高。但若环丝氨酸是治疗方案中的重要组成部分必须使用时，应密切监测不良反应，并对不良反应给予正确的治疗。,疗 效 评 价,项目病人疗效分类,治愈：符合下列条件之一者 1、病人完成了疗程，在疗程的后12个月，至少5次连续痰培养阴性，每次间隔至少30天。 2、病人完成了疗程，在疗程的后12个月，仅有一次痰培养