设备清洁验证方案

1、目目 录录 1. 概述概述.2 1.1 设备特性描述.2 1.2 使用本设备生产的产品.2 2.2. 验证目的验证目的.2 3.3. 职责职责.3 3.1 验证委员会.3 3.2 工程部.3 3.3 质量部.3 3.4 生产部.3 4.4. 原理原理.3 5.5. 验证内容验证内容.4 5.1 验证的准备工作.4 5.1.1 验证所需文件资料.4 5.1.2 验证所需的试验条件.4 5.2 参照检测对象的选择.4 5.3 确定最差条件参数.5 5.4 确定检验方法.5 5.5 取样方法的确定.5 5.5.1 化学验证取样.5 5.5.2 微生物验证取样.6 5.6 取样回收率试验.6 5.7

2、确定残余物限量标准.6 5.7.1 化学样品可接受标准.6 5.7.2 微生物取样可接受标准.7 5.8 取样计划.7 5.8.1 取样点的确定.7 5.8.2 验证次数.7 5.9 验证实施.7 5.10 拟订验证周期，修改设备清洁程序.8 5.11 验证结果评定与结论.8 6. 附件附件.8 1. 概述概述 FTK 配液罐是车间配制用设备，需要用该设备进行配制的产品有 A、B、C、D、E。本设备有自动清洁装置，在设备验证过程中建立了设备清洁程序草案 （附件 1） 。 由于 FTK 配液罐需要经常换品种生产，为防止出现交叉污染，建立的清洁程序必须能 够保证按程序清洁后，设备表面残余物不超过预

3、先确定的残余物限量。 1.1 设备特性描述设备特性描述 描述设备的材质、结构、容量、搅拌装置、加热装置、温度控制装置、自动清洗装置 等。 1.2 使用本设备生产的产品使用本设备生产的产品 列出用本设备生产的产品的名称、规格、批量、活性成分等特性，并对加工过程进行 简单描述。 （附件 2） 2.2. 验证目的验证目的 为确认 FTK 配液罐的清洁程序能够使设备清洁后，表面残余物不超过规定的残余物限 量，防止发生污染与交叉污染，特制订本验证方案，进行验证。 验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证 方案变更申请及批准书（附件 3） ，报验证委员会批准。 3.3.

4、职责职责 3.13.1 验证委员会验证委员会 1.负责验证方案的审批。 2.负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。 3.负责验证数据及结果的审核。 4.负责验证报告的审批。 5.负责发放验证证书。 6.负责再验证周期的确认。 3.23.2 工程部工程部 1.负责组织试验所需仪器、设备的验证。 2.负责仪器、仪表、量具等的校正。 3.33.3 质量部质量部 1.负责拟订验证方案。 2.负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 3.负责取样及对样品的检验。 4.负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验 证委员会。 3.43.4 生产部生产部

5、1.负责设备的清洁。 2.负责根据验证试验结果，修改设备清洁程序。 4.4. 原理原理 本验证方案选择最不利清洁条件，对 FTK 配液罐清洁程序进行验证。首先，根据活性 成分的无显著影响值（NOEL，每 60kg 体重的最小有效剂量的 1/40）等参数，经科学计算 确定各种取样条件下的残余物限量；然后，用棉签擦拭取样、溶媒冲洗取样、最终冲洗水 取样，对取得的样品进行化学检验和微生物检验，将所得的结果与可接受限量进行比较。 若检测结果均低于残余物可接收限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。 5.5. 验证内容验证内容 5.15.1 验证的准备工作验证的准备工作 5.1.15.1.1 验证所

6、需文件资料验证所需文件资料 进行设备清洁验证前，所有与验证有关的所有设备、仪器应进行过验证，仪表、计量 器具等应校正合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求， 设备、仪器等应建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品应建立相应的检 验操作规程。 表 1. 验证所需的文件资料及存放处 资料名称编号存放处 将仪器、仪表、量具清单及校正情况记录于附件 4。 5.1.25.1.2验证所需的试验条件验证所需的试验条件 列出验证所需的试验条件（附件 5） ，包括： 1.清洁剂、消毒剂。 2.试剂、试液、对照品等。 3.仪器、器具等。 4.其它条件。 5.25.2参照检测对

7、象的选择参照检测对象的选择 本验证方案以活性成分为主要检测对象，根据使用本设备进行生产的 5 个产品的活 性成分的特性，选择在水中溶解度最低、活性或毒性较强的活性成分作为参照检测对象， 在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。 参照检测对象选择与确定表见附件 6。 5.35.3确定最差条件参数确定最差条件参数 根据本设备及其加工的产品的关键参数，并从中确定最差条件的参数，用来计算残 余物限量。参数名称、选择原则见表 2。 表 2. 设备清洁验证最差条件参数选择 条件参数名称选择原则 活性成分无显著影响值（NOEL） （g）选本组产品中的最小值 日服用剂量（ml 或 mg）选本组产品中的最大值 批

8、量（g 或 ml）选本组产品中的最小值 棉签取样面积（cm2/棉签）25 设备与产品直接接触的内表面积（cm2）取实测值 冲洗溶剂体积（ml）取实际用量 确定结果见附件 7。 5.45.4确定检验方法确定检验方法 棉签擦拭、溶媒冲洗取样：样品用 HPLC 或灵敏度类似的方法进行检测。 最终冲洗水取样：样品用紫外分光光度法进行检测，同时用冲洗用水做空白对照。 微生物取样：用菌落计数法进行检测。 5.55.5取样方法的确定取样方法的确定 5.5.1化学验证取样化学验证取样 5.5.1.1 棉签擦拭取样棉签擦拭取样 针对设备最难清洗的部位进行取样，主要用于评价清洁后活性成分在设备上可能的 残留量。

9、5.5.1.2 溶媒冲洗取样溶媒冲洗取样 采用对活性成分溶解效果好、安全无毒的溶媒，冲洗设备内表面，评价活性成分在 整个设备内表面（或与物料接触部位）的潜在残留量。 5.5.1.3 最终冲洗水取样最终冲洗水取样 用最终冲洗用水作为样品进行检测，评价水溶性成分（包括清洁剂）的潜在残留量。 5.5.2微生物验证取样微生物验证取样 微生物取样在化学取样之前进行，应与化学验证取样在不同的取样点取样。 5.5.2.1 棉签擦拭法取样棉签擦拭法取样 评价最难清洗部位的微生物污染情况。将无菌棉签用灭菌生理盐水润湿，在最难清 洗部位擦拭取样。 5.5.2.2 最终冲洗水取样最终冲洗水取样 评价整个设备表面微生

10、物污染情况。用冲洗用水做空白对照，检测最终冲洗水中的 微生物数量。 5.6取样回收率试验取样回收率试验 用参照检测对象的对照品配制一定浓度的标准液，定量涂布于和设备材质相同或类 似的材料表面上，模拟生产实际情况，用确定的取样方法进行取样、检测。计算测定结 果与实际加入量的比值作为回收率。每种取样方法应至少进行 3 次回收率试验，取计算 结果的平均值作为取样方法的回收率。 若不进行回收率试验，则取样方法的回收率一般取 50% 。 5.75.7确定残余物限量标准确定残余物限量标准 5.7.1化学样品可接受标准化学样品可接受标准 1.参照产品生产结束，按规定的清洁程序清洁设备，首先对设备表面进行外观

11、检 查，应无可见残留物或残留物气味。 2.棉签擦拭法取样，每一取样棉签最大允许残留量（g）计算公式为： 3.溶媒冲洗取样，每 ml 冲洗溶媒中的最大允许残留量（g）计算公式为： 4.最终冲洗水取样：以冲洗用水做对照，用紫外分光光度法进行分析，在波 长 210360nm 范围内，吸收度应不超过 0.03。 5.7.2微生物取样可接受标准微生物取样可接受标准 棉 签 取 样 法：50 CFU/棉签 最终冲洗水取样：25 CFU/ml 5.8 取样计划取样计划 5.8.1取样点的确定取样点的确定 棉签擦拭法：应选择最难清洗的部位作为取样点。根据设备构造、设备与物料接触的 表面、实际经验判断设备最难清

12、洗的部位。 溶媒冲洗法：将设备内表面用溶媒冲洗后，取冲洗液作为检测样品。 最终冲洗水：设备最后一次用水冲洗后，取冲洗水作为检测样品，以冲洗用水做空白 对照。 清洁验证取样点确认表附件 7。 5.8.2验证次数验证次数 检测对象所对应的产品连续生产 3 批，每批清洁后，均应按本验证方案进行验证。 5.9 验证实施验证实施 经确定的验证批次生产结束，操作人员按 FTK 配液罐清洁程序（草案）进行清洁， 记录清洁过程。清洁结束后，按取样计划进行取样、检测，检测结果记录于附件 9。验证 应连续进行 3 次。 最小最小批量取样面积取样回收率 最大日服用剂量设备内表面积 NOEL 最小最小批量取样回收率

13、最大日服用剂量冲洗溶媒体积 NOEL 5.10拟订验证周期，修改设备清洁程序拟订验证周期，修改设备清洁程序 质量部负责根据验证结果拟订验证周期（附件 10） ，生产部根据验证结果修改设备清 洁程序，报验证委员会。 5.115.11验证结果评定与结论验证结果评定与结论 质量部负责收集各项验证试验结果及评价记录、修改后的设备清洁程序，起草验证报 告，报验证委员会。 验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书（附件 11） ， 确认设备清洁程序的验证周期。对验证结果的评审应包括： 1.验证试验是否有遗漏？ 2.验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？

14、3.验证记录是否完整？ 4.验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需 要进一步补充试验？ 6. 附件附件 附件 2. 用用 FTK 配液罐生产的产品特性描述配液罐生产的产品特性描述 设备 编号 设备 名称 设备 型号 所属部 门 存放 位置 产品 编号 产品名称规格批量活性成分关键工艺条件 确认 质量部经理： 年 月 日 验证委员会： 年 月 日 附件 3. 验证方案修改申请及批准书验证方案修改申请及批准书 验证方案 名 称 验证方案 编 号 修改内容 修改原因 及依据 修改后方案 起草人 部门经理 年 月 日 验证委员会 审 批 验证委员会： 年 月 日 附件 4.

15、验证所需仪器、仪表、量具验证所需仪器、仪表、量具 清单及校正情况清单及校正情况 验证方案 检测对象 名称 规格 型号 系列号 校正 结果 校正证书 编号 校 正 有效期 确认 质量部经理： 年 月 日 验证委员会： 年 月 日 附件 5. 验证所需试验条件验证所需试验条件 验证方案 检测对象 名称规格数量准备方法 试 验 条 件 确认 质量部经理： 年 月 日 验证委员会： 年 月 日 附件 6. 设备清洁规程验证设备清洁规程验证 检测对象选择与确定表检测对象选择与确定表 名 称 在水中的溶解度 （g/100ml） NOEL （mg/60kg 体重） 备注 活性 成分 检测 对象 选择 确定

16、质量部： 年 月 日 确认 质量部经理： 年 月 日 验证委员会： 年 月 日 附件 7 . 设备清洁规程验证设备清洁规程验证 最差条件参数确定表最差条件参数确定表 设备 编号 设备 名称 设备 型号 所属部 门 存放 位置 产品名称活性成分 NOEL （mg/60kg 体重） 批量 日服用剂量 （ml/日） 参数名称选择原则单位参数值 NOEL（每 60kg 体重）选最小值g 批量选最小值g 或 ml 每日服用剂量选最大值ml 或 g 棉签取样面积固定值cm225 设备内表面积取实测值cm2 冲洗溶剂体积取实际用量ml 参数 确定 取样回收率取实测值或约定值（50%） 确认 质量部经理： 年

17、 月 日 验证委员会： 年 月 日 附件 8. 设备清洁程序验证设备清洁程序验证 取样点确定表取样点确定表 设备编号设备名称 设备型号所属部门设备位置 取样点编号取样点位置取样方法检验目的备注 确认 质量部经理： 年 月 日 验证委员会： 年 月 日 附取样点位置图 附件 9. 设备清洁程序验证设备清洁程序验证 检测结果记录检测结果记录 设备编号设备名称 设备型号所属部门设备位置 化学检测结果微生物检测结果 检测项目 外观检查 棉签擦 拭取样 溶媒冲洗 取样 最终冲洗 水取样 棉签擦拭 取样 最终冲洗 水取样 可接受标准 无可见残留 物或气味 吸收度 0.03 50 CFU/ 棉签 50 CFU/ 棉签 取 样 点 结果 评价 质量部： 年 月 日 确认 质量部经理： 年 月 日 验证委员会： 年 月 日 附件 10. 设备清洁程序验证周期设备清洁程序验证周期 设备编号设备名称 设备型号设备位置 清洁程序编号名称 产品名称规格批量 活性成分溶解 度（g/ml） NOEL日服用剂量 使用 该设 备的 产品 描述 定 期 再验证 1 次/年 变更 控制 在下列情况下，应对本检验方法进行再验证： 1. 清洁程序有重要修改，可能会影响清洁效果时； 2. 生产的产品有所改变，可能会影响残余物的可接受限度时； 3. 生产设备有重大变化； 4. 认为