黑色素瘤诊断与治疗[培训学习]

1、中国黑色素瘤诊断与治疗,郭盛虎 河北省肿瘤医院,1,精编课件,主要内容,黑色素瘤疾病概况 黑色素瘤治疗概况 黑色素瘤辅助治疗 靶向治疗的现状及进展 免疫治疗的现状及进展,2,精编课件,黑色素瘤概况,3,精编课件,黑色素瘤 Melanoma 大部分由皮肤的痣发展而来 本质是黑色素细胞恶变 有转移倾向，俗称癌中之王,概念,4,精编课件,怎样判断黑色素瘤,ABCDE法 A：（ asymmetry） 非对称； 一条直线不能分成对称的两部分 B：（border irregularity） 边缘不规则 C：（color variation） 颜色改变； D： (diameter) 直径5mm 短期内明显增

2、大； E： (elevation) 局部隆起,5,精编课件,发病率,白种人,黄种人,6,精编课件,位置,白种人,黄种人,5% Acral+mucosal,70% Acral+mucosal,7,精编课件,黑色素瘤分型,CTLA-4单抗（Ipilimumab）临床研究已于2015.12开始 III期随机、开放、对照研究（VS DTIC）180例患者 PD-1单抗临床研究 Pembo明年年底开始 国产的如江苏恒瑞、神州百济的PD-1单抗明年上半年有望批准 CTLA-4和PD-1单抗效果如何？ 目前无报道，由于患者使用较晚，总体疗效不佳,8,精编课件,五年生存率,90,60,30,3,疾病分期,9,

3、精编课件,黑色素瘤治疗,10,精编课件,皮肤黑色素瘤总体治疗原则,11,精编课件,皮肤黑色素瘤手术第一步：活检,可疑黑色素瘤,活检切缘2-3mm 窄缘深切,报告内容三必须： 深度 溃疡情况 切缘,分期检查 首选PET-CT,12,精编课件,皮肤黑色素瘤手术第二步：扩大切除,切忌： 一不准：范围过大（截肢） 二不准：范围过小（不扩切,Adapted from 2015 NCCN melanoma Guidelines,特殊部位（如脸、耳）等位置尽量保证切缘阴性即可，兼顾美容和功能要求； 切缘按照外科医师在术中测量为准,13,精编课件,14,精编课件,15,精编课件,第三步：判断淋巴结转移与否3种

4、方法,前哨淋巴结活检（SLNB）（清润深度1mm，且存在溃疡） 准确分期 减少盲目的预防性淋巴结清扫手术（SLN-患者不需行淋巴结清扫） 及早治疗（如SLN+，则应尽快行淋巴结清扫） 淋巴结超声诊断（经验丰富的医生） 超声引导下的细针穿刺活检（国际上的热点？） 经验丰富的操作者的敏感性可达97.9-98.2%，特异性达96.1%-100 黑色素瘤淋巴结转移易合并坏死，导致穿刺失败,16,精编课件,皮肤黑色素瘤前哨淋巴结活检,）清扫,1mm 溃疡,核素注射,体外扫描,蓝染料注射,活检,术中/术后,前哨淋巴结（Sentinel Lymph nodes） 原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴结

5、阻止肿瘤细胞从淋巴道扩散的第一道屏障,17,精编课件,辅助治疗,18,精编课件,黑色素瘤辅助治疗（皮肤或肢端,IA期: 观察随访 IB-IIA期: 白种人经验: High-dose Interferon a-2b*1 year (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) 中国经验: High-dose Interferon a-2b*1 year or 1 month (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w) IIB-IIIC期: 白种人经验: High-dose Interferon a-2b*1 year (200

6、0Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) 中国经验: High-dose Interferon a-2b*1 year (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w,Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines Mao L, et al. Eur J Cancer. 2011(47):1498-1503,19,精编课件,干扰素治疗的问题,骨髓抑制 肝功能损伤 全身症状：发热、肌肉关节疼痛 神经精神改变：抑郁或亢奋,20,精编课件,化疗（粘膜黑色素瘤）: Temozolomide+cispla

7、tin 4-6cycles,黑色素瘤辅助治疗（粘膜,Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines Bin L, et al. Clin Can Res. 2013,19(16):4488-4498,结论：替莫唑胺+顺铂的化疗优于大剂量干扰素（RFS：20.8Vs9.4，OS：49.6Vs41.1,21,精编课件,中国晚期黑色素瘤治疗策略,Adapted from 2015 CSCO melanoma guidelines,22,精编课件,个体化靶向治疗现状及进展,23,精编课件,晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗现状,个体化靶向治疗和免疫治疗使1年生存率由化疗

8、时代的30%提高到了7375%！ 在免疫治疗时代，黑色素瘤是第一个拿出出色的二年和三年生存数据的肿瘤,24,精编课件,BRAF基因,中国人BRAF基因突变率：25% 白种人BRAF基因突变率：4060,Dong J, et al. Cancer Res. 2003;63:3883-3885,25,精编课件,不同BRAF抑制剂疗效比较,BRAF抑制剂单药疗效相仿：有效率50%，PFS时间56m 有效率较DTIC提高了将近9倍，PFS时间延长了近4倍,26,精编课件,CKIT基因,C-KIT基因总体变异率为17%； 肢端和粘膜黑色素瘤亚型变异率分别高达34%和32,27,精编课件,CKITi治疗晚

9、期CKIT突变黑色素瘤的疗效,一项国内多中心II期临床研究 国际首宗大规模研究 11和13号外显子突变的患者更为获益，有效率35%，PFS6m 增量不增效，主要表现为消化道反应,Guo J, et al. J Clin Oncol.2011, 29 (21):2904-9,28,精编课件,小结,对于BRAF-V600突变的患者，BRAFi+MEKi优于BRAFi单药 对于CKIT突变的患者，伊马替尼仍然是金标准，但疗效不如BRAFi,29,精编课件,免疫靶向治疗现状及进展,30,精编课件,Melanoma Cell,Activation (cytokines, lysis, prolifera

10、tion, migration,抗肿瘤免疫过程,31,精编课件,2013年科学突破,其他早期临床: NHL, AML, CML, Prostate, Liver, Ovarian, Pancreatic, Colorectal, MultipleMyeloma, Sarcoma and Glioblastoma,黑色素瘤中疗效最佳，最早获得批准 相继获批的有肺癌、肾癌 可能还有乳腺癌，膀胱癌,黑色素瘤-吹响PD-1抑制剂应用的号角,32,精编课件,疗效及维持时间（Pemb，2016ASCO update,3-y的OS率40%（初治45%），3年观察期间：66%所有患者，69%的初治患者疗效持续

11、 97%的CR患者停药后仍然维持疗效不进展,疗效维持时间（Nivo,中位疗效维持时间22.9m 停用药物的患者仍能维持疗效6-12月,2016年ASCO-免疫联合治疗update,Nivo+Ipi VS Nivo VS Ipi （PFS：11.5m vs 6.9m vs 2.9m,联合组的G3/4免疫相关副反应高达56.5% 因副反应导致停药达38.7% 更安全的联合：Keynote029研究 ：Pembro 2mg/Kg Q3w+Ipi 1mg/Kg Q3w 所有G3/4免疫相关副反应为25,33,精编课件,aRegardless of attribution by the investigator. bAfter completion or discontinuation of ipilimumab. cIncludes 1 patient who discontinued ipilimumab for colitis and later discontinued pembrolizumab for increased lipase. Data cutoff date: Mar 17, 2016,总体来说免疫靶向治疗的联合的疗效优于单药组 总体疗效约56-57% 有效患者都能长期维持疗效 与PD-L1的表达与否仍有争议，高表达时联合组的优势减少 G3/4免疫相