《激素作用机理》PPT课件.ppt

1、激素作用的分子 生物学机制,解放军总医院内分泌科 母义明,激素的分类,一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要 二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关 三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单 四、固醇类激素 维生素D衍生物 五、脂肪酸衍生物 前列素类,b,激素的分类,一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要 二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构

2、和其功能密切相关 三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单 四、固醇类激素 维生素D衍生物 五、脂肪酸衍生物 前列素类,b,激素的分类,一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要 二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关 三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单 四、固醇类激素 维生素D衍生物 五、脂肪酸衍生物 前列素类,b,激素的分类,一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常

3、重要 二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关 三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单 四、固醇类激素 维生素D衍生物 五、脂肪酸衍生物 前列素类,b,激素的分类,一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要 二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关 三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单 四、固醇类激素 维生素D衍生物 五、脂肪酸衍生物 前列素类,b,激素的分类,一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基

4、酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要 二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关 三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单 四、固醇类激素 维生素D衍生物 五、脂肪酸衍生物 前列素类,激素的合成和释放,一、肽及蛋白质激素 （1）细胞核内DNA被激活 转录合成mRNA 通过核 膜微孔进入胞浆 翻译出多肽、蛋白质激素 （2）肽类激素几乎都是先合成前体激素原，然后脱去一部 分肽链成为激素 二、类固醇激素 （1）以胆固醇为原料，在各种酶的作用下转变成不同的类 固醇激素 （2）在滑面内质网合成，以脂滴的形式外排 三、激

5、素的运输 （1）与特殊的载体蛋白结合 （2）利于运输、储存和缓冲机制,激素的作用特点,一、只影响靶细胞的功能或物质代谢反应的 强度和速度 二、激素的高效能作用 三、分泌的节律性 四、不断的生成、代谢和失活 五、作用的特异性,1) Endocrine Signaling,2) Paracrine Signaling,3) Autocrine Signaling,4) Signaling by plasma membrane -attached proteins,Signaling cell,Adjacent target cell,General Schemes of Intercellular

6、 signaling, 3): Cell-to-cell signaling by extracellular chemicals 4): Proteins attached to the plasma membrane of one cell can interact directly with receptors on an adjacent cell,Distant target cells,Hormone secretion Into blood by endocrine gland,Blood vessel,Classification of Hormone Receptor,Hor

7、mones can be classified based on their solubility and receptor location:,Lipophilic hormones with intracellular receptors: steroids, thyroxine, and retinoic acid Water-soluble hormones with cell-surface receptors (1) peptide hormones, such as insulin, growth factors, and glucagon (2) small charged m

8、olecules, such as epinephrine and histamine Lipophilic-hormone with cell-surface receptors prostaglandins, arachidonic acids,Classification of Hormone Receptor,Hormones can be classified based on their solubility and receptor location:,Lipophilic hormones with intracellular receptors: steroids, thyr

9、oxine, and retinoic acid Water-soluble hormones with cell-surface receptors (1) peptide hormones, such as insulin, growth factors, and glucagon (2) small charged molecules, such as epinephrine and histamine 3)Lipophilic-hormone with cell-surface receptors prostaglandins, arachidonic acids,Classifica

10、tion of Hormone Receptor,Hormones can be classified based on their solubility and receptor location:,Lipophilic hormones with intracellular receptors: steroids, thyroxine, and retinoic acid Water-soluble hormones with cell-surface receptors (1) peptide hormones, such as insulin, growth factors, and

11、glucagon (2) small charged molecules, such as epinephrine and histamine Lipophilic-hormone with cell-surface receptors prostaglandins, arachidonic acids,激素-受体的作用原理,一、第二信使学说 （1）膜受体-cAMP-蛋白激酶体系 （2）酪氨酸激酶受体-ras-MAPK （3）膜受体-磷脂酰肌醇代谢体系及其他 二、基因表达学说 核受体-基因调控模式,激素-受体的作用原理,一、第二信使学说 （1）膜受体-cAMP-蛋白激酶体系 （2）酪氨酸激酶受

12、体-ras-MAPK （3）膜受体-磷脂酰肌醇代谢体系及其他 二、基因表达学说 核受体-基因调控模式,一、激素为第一信使与靶细胞膜上的特异性受体结合 二、激活膜上的腺苷酸环化酶系统 三、在Mg2+ 的存在下使ATP转化为cAMP, cAMP作为 第二信使 四、cAMP激活蛋白激酶系统，从而发挥各种功能,Suthernland的经典第二信使学说,第二信使学说的新认识,一、经典第二信使学说只适用于膜受体激素，不适用于类固醇和 含氮激素 二、激素和受体结合后也可以进入细胞内 三、激素和受体结合后首先激活G蛋白，然后通过腺苷酸环化酶发 挥作用 四、第二信使，如cAMP既可升高也可降低 五、受体分为兴奋

13、型和抑制型两种 六、第二信使不止cAMP一种，至少还包括cGMP、Ca+、前列腺 素、磷脂酰肌醇和神经酰胺等 七、第二信使作用下， Ca+浓度的增高以及钙调蛋白的出现对部 分细胞有重要作用 八、有多种蛋白激酶,Characteristics Properties of Principal Types,Property Steroids Thyroxine Peptides and proteins Catecholamines,Feedback regulation Yes Yes Yes Yes of synthesis Storage of preformed Very little Se

14、veral weeks One day Several days, in Hormone adrenal medulla Mechanism of Diffusion through Proteolysis of Exocytosis of Exocytosis of Secretion plasma membrane thyroglobulin storage vesicles storage vesicles Binding to plasma Yes Yes Rarely No Protein Lifetime in blood Hours Days Minutes Seconds Pl

15、asma Time course of action Hours to days Days Minutes to hours Second or less Receptors Cytosolic or nuclear Nuclear Plasma membrane Plasma membrane Mechanism of action Receptor-hormone complex controls change in membrane potential,of Mammalian Hormones,transcription and stability of mRNA triggers s

16、ynthesis of second messengers,R,G,E,R,G,E,G,E,Plasma membrane,Receptor,protein,Inactive G,signal-,transducing,protein,Inactive effector,enzyme (adenylyl,cyclase, phospho-,Lipase c, or others),Activated,form of,G protein,Active effector,generates “second,messengers” (cAMP;,IP3; DAG),(1) G protein-cou

17、pled receptor (epinephrine, glucagon, serotonin),(2) Ion-channel receptor (acetycholine),Exterior,Cytosol,Receptor protein,Ligand binding-site,Ligand,Ion,一、Cell-Surface Receptors,P,P,P,P,ATP,ADP,ATP,P,ADP,(3) Tyrosine kinase-linked receptors (cytokines, human growth factors,interferones),Ligand,Prot

18、ein-tyrosine,kinase (inactive),Substrate protein,Phosphorylated,Substrate protein,一、Cell-Surface Receptors,Exterior,Cytosol,GTP,3,5-cyclic GMP,PPi,ATP,ADP,ADP,ATP,P,P,蛋白,(4) Receptors with intrinsic enzymatic activity,Ligand,Ligand,Exterior,Cytosol,Tyrosine kinase Activity (NGF, PDGF),These receptor

19、s autophosphorylate residues in their own cytosolic domain and also,(Insulin and growth factor receptors),can phosphorylate various substrate proteins,一、Cell-Surface Receptors,(一)、G蛋白(GTP-dependent regulatory protein or GTP-binding signal-transducing proteins, G-proteins)与腺苷酸环化酶的激活,NH3+,COO-,Exterio

20、r,Cytosol,Transmembrane,Schematic Diagram of the General Structure of G,a helix,H1,C1,C2,C3,C4,E1,E2,E3,E4,E:extracellular loop C:cytosolic loop,Important for interactions with the coulped G proteins,H1,H2,H3,H4,H5,H6,H7,Protein-coupled Receptors,根据核苷酸和氨基酸序列的类似性G蛋白受体可分为三类：,视紫红质b-肾上腺素受体家族: 具有参于信号传导和受

21、体磷酸化功能的特定的糖基化位点和氨基酸序列。此 类受体可被多种物质激活，包括光子、气味、激素和神经介质等。 配基包括生物胺，如儿茶酚胺和组织胺、多肽类激素，如P物质和GnRH等， 以及糖蛋白激素，如LH和FSH等。受体的-末端和-末端结构差异较大； 2. 代谢型谷氨酸受体: 包括至少六组密切关联的受体，均与中枢神经系中主要的兴奋性递质谷氨酸 结合。本类受体的-末端较长，-末端长短不一； 3. 胰泌素血管肠肽受体: 包括许多神经肽和肽类激素受体，前者包括血管肠多肽和垂体腺苷酸环化酶 激活肽，后者包括降钙素、甲状旁腺素、胰高糖素、类胰高糖素肽、生长激 素释放激素（GHRH）以及促肾上腺皮质激素释放

22、激素（ACTH）受体等。 此类受体除第个跨膜区或-末端的第一个胞外环与第二个胞外环形成的 二硫键外，没有第一类受体的指纹残基结构的特点。在-末端有至少个 参于配基结合的半胱氨酸残基。,G蛋白受体的分类,Signaling Pathway Leading to Activation of Transcription,Factors and Modulation of Gene Expression,Gg,Gas,Gb,GDP,Gai,Gb,腺苷酸 环化酶 (AC),Gg,刺激激素受体,抑制激素受体,抑制性激素,刺激性激素,细胞外,细胞内,抑制性G 蛋白复合物,肾上腺素,胰高糖素,ACTH,PGE

23、1,腺苷,激活AC,抑制AC,Hormone-Induced Activation and Inhibition of Adenylyl Cyclase (AC) Mediated by Gas and Gai,GDP,刺激性G 蛋白复合物,GDP,GTP,腺苷酸 环化酶 (AC),Gg,Gas,GDP,Gb,3.与受体结合后引起,Gas构象改变,GTP替代GDP,Gas与Gbg分离,5.GTP水解成GDP, Gas与AC分离并 与Gbg结合,Gg,Gas,Gb,GDP,腺苷酸 环化酶 (AC),Pi,2.受体与Gas结合,Gg,Gas,Gb,GDP,腺苷酸 环化酶 (AC),Gg,Gb,腺苷

24、酸 环化酶 (AC),GTP,Gas,ATP,cAMP+PPi,1.激素与受体结合引起 受体构象改变,Gg,Gb,腺苷酸 环化酶 (AC),GTP,Gas,4.Gas与AC结合,激活 cAMP合成；激素与 受体分离,Gg,Gas,Gb,GDP,腺苷酸 环化酶 (AC),细胞外,细胞内,G蛋白,激素,Mechanism of G Proteins Activation,Tertiary structure of the Gs protein and location of important amino residues,Guanine nucleotide,GTPase “turn-off”

25、reaction,Inactivation of Gs,垂体生长激素（GH）瘤: 约有40%的GH瘤伴有GNAS1外显子8和9的Arg201或Gln227突变，造成内源性GTP酶活性增强和催化GTP水解能力降低，结果腺苷酸环化酶被持续激活。 McCune-Albright综合症（MAS）: 此病以性早熟、位于身体中线一侧单发或多发性皮肤牛奶咖啡样色素沉着斑、多发性囊性骨纤维发育不良为特点。 其他内分泌腺体疾病： 包括甲状腺、肾上腺和垂体等伴功能亢进的增生或肿瘤与GNAS1突变有关。,Ga蛋白基因（GNAS1）突变导致的AC被持续激活相关的内分泌性疾病：,McCune-Albright Synd

26、rome,Albright遗传性骨营养不良（Albright hereditary osteodystrophy, AHO）: 由于GNAS1突变所致。AHO患者以骨骼发育缺陷（身材矮小和缺指、趾）、皮下骨化、向心性肥胖、扁鼻梁、过距症和智力发育不良为特征，其中伴有多发性激素抵抗的母性遗传性AHO也称之为假性甲旁减IA型（pseudohypoparathyroidism type IA, PHPIA），父性遗传的AHO也称之为假假性甲旁减（pseudopseudohypoparathyroidism, PPHP）。 GNAS1突变类型在AHO患者中多种多样，除外显子3外，其他外显子均有突变的报

27、道。其中外显子7中4-bp缺失型突变发生频率最高，至少有139个家族性突变报道。GNAS1突变引起Gs蛋白活性和mRNA表达量下降。此外，受体突变会造成腺苷酸环化酶的激活受阻，受体C末端的突变还会引起Gs蛋白与偶联的甲状旁腺素（PTH）受体结合力降低等疾病。,Ga蛋白基因(GNAS1)突变导致Gs功能下降的相关 内分泌性疾病：,Albright Hereditary Osteodystrophy, AHO,GPCRs参与的信号传导功能至少在3个水平受到调节:偶联受体、 G蛋白和 效应酶功能异常： 在偶联受体水平，第一种机制是通过改变受体构象影响与G蛋白之间的 相互作用。其他两种机制均为受体的失

28、敏感化。 1. 促甲状腺激素（TSH）受体突变导致G蛋白持续激活引起部分孤立性 毒性甲状腺腺瘤; 2. LH/hCG受体第六个跨膜区或第三个胞内环的突变通过激活Gas蛋白导 致睾丸Leydig细胞分泌睾酮增加，造成男性性早熟。 而部分GPCRs的突变则导致激素分泌不足性疾病。 1. 部分甲状腺机能减退症和TSH抵抗综合征是由于TSH受体突变造成的; 2. LH受体（第3个胞内环）的Arg554Stop纯合子突变导致提前出现终止密 码子（TGA），以及第7个跨膜区Ser616Tyr纯合子突变均可导致患者 卵巢和睾丸功能减退。男性患者表现为睾丸发育不良，男性假两性畸形 。这些患者均为GPCRs突变

29、后不能有效的激活G蛋白，引起靶器官激素 分泌不足和性腺发育不良。,G蛋白的调节机制,NH3+,COO-,催化域,Structure and Mammalian Adenylyl Cyclase,腺苷酸环化酶（AC）的分型、组织分布和调节,调 节 作 用,AC类型 组织分布,Gas GbgGai Ca2+ 嘌呤 forskolin Ca2+ PKA PKC CaM激酶 /CaM 核苷,ACI 大脑、神经组织 U -/ AC 大脑、肺 ？ U - U U AC 嗅神经上皮细胞为主， - ？ ？ U - 大脑和其它组织少量 AC 分布广泛，但表达量少 ？ U - U - U AC 心脏和文状体为主，

30、 - U -/ U 其它组织少量 AC 分布广泛，但表达量少 - U - U AC 心脏，大脑 ？ ？ U U U U AC 大脑、神经组织 ？ U - - AC 分布广泛 - ？ U U U U U,注：“”：刺激作用；“”：抑制作用；“-”：无作用；“U”未知；“？”：作用不明确 调节作用的强度只在同种调节因子作用下各种AC之间的比较，同种AC对不同调节因子的反应强度之间在本表中无可比性。,b,g,Gaq,PTK, PKC, Ca+ CaM,IP3+DAG,Ras,b,g,Gaq,Shc,Grb2,Sos,MAPKs,MEK,Raf,cJun,PKC,PLCb1,Eik-1,SRF,cMy

31、c,Ras依赖性,Ras非依赖性,转录因子,靶基因转录,Ras-Dependent and Independent Pathways of Mitogen-activated Protein Kinase (MAPK) Activation by G Protein-coulped Receptors,细胞膜,细胞核,a1b-AR,M1AChR,Adenylyl cyclase Catalytic fragments,a4-b6,a3-b5,GTP,Switch II,Gsa,Foskolin,The Structure of Gsa.GTP complexed with two fragme

32、nts encompassing the catalytic domain of adenylyl cyclase The a3-b5 loop and the helix in the switch II region of Gsa -GTP interact simultaneously with a specific region of adenylyl cyclase. The dark gray portion of Gsa is the Ras-like domain, which has GTPase activity, and the light gray portion is

33、 the helical domain. The two adenylyl cyclase fragments are shown in purple and brown. Forskolin locks cyclase fragments in their active conformations. Other studies indicate that Gia binds to a different region of adenylyl cyclase, accounting for its different effect on the effector.,Metabolic Resp

34、onses to Hormone-Induced Rise in cAMP in Various Tissues,Adipose Liver Ovarian follicle Adrenal cortex Cardiac muscle cells Thyroid Bone cells Skeletal muscle Intestine Kidney Blood platelets,Epinephrine; ACTH; Glucagon Epinephrine; Norepinephrine; Glucagon FSH; LH ACTH Epinephrine TSH Parathyroid h

35、ormone Epinephrine Epinephrine Vasoprssin Prostaglandin I,Increase in hydrolysis of triglyceride; decrease in amino acid uptake Increase in conversion of glycogen to glucose; inhibition of synthesis of glycogen; increase in amino acid uptake; increase in gluconeogenesis (synthesis of glucose from am

36、ino acids) Increase in synthesis of estrogen and progesterone Increase in synthesis of aldosterone and cortisol Increase in contraction rate Secretion of thyroxine Increase in resorption of calcium from bone Coversion of glycogen to glucose Fluid secretion Resorption of water Inhibition of aggregati

37、on and secretion,Tissue Hormone Inducing Metabolic Response Rise in cAMP,cAMP蛋白激酶体系对代谢的调节作用,被蛋白激酶磷酸化的蛋白质 磷酸化的结果 对代谢的影响 无活性的磷酸化酶b激酶 激活 激活磷酸化酶、引起糖原分解 酶 脂肪组织脂肪酶 激活 脂肪分解 有活性的糖原合成酶 I 抑制 抑制糖原合成 核蛋白 组蛋白 DNA上基因阻抑， 促进核酸合成， 加速复制转录 促进蛋白质合成 酸性蛋白 加速转录 mRNA合成加速，蛋白合成加速 核蛋白体蛋白质 加速翻译作用 促进蛋白质合成 细胞膜蛋白 膜蛋白构型和功能改变 加速或抑制

38、转运作用 加速或抑制通透作用 微管蛋白 构型和功能改变 影响细胞分泌,不激活腺苷酸环化酶的激素,GH（生长激素） PRL（泌乳素） OXT（催产素） GHIH（生长抑素） VP（加压素） 儿茶酚胺（a能受体） 血管紧张素 胰岛素 胎盘催乳素 EGF（上皮生长因子） FGF（纤维母细胞生长因子） IGF（胰岛素样生长因子） 多巴胺D2 5-羟色胺1 组织胺1 前列腺素2a P物质 乙酰胆硷M受体 胆囊收缩素 胃泌素,(二)、酪氨酸激酶受体(Receptor tyrosine kinase)和ras (Insulin, FGF, EGF, NGF, and PDGF),S,S,激酶,激酶,激酶 1

39、,激酶 2,GXGXXG,Y708,Y719,Y825,Y1021,COOH,NPEY960,Y1146,Y1150,Y1151,Y1316,Y1322,COOH,COOH,Y845,Y992,Y1068,Y1148,Y1173,配 基 结 合 区,酪 氨 酸 激 酶 区,细胞膜,Y=酪氨酸残基,GXGXXG= 甘-X- 甘-XX-甘,K=赖氨酸残基,PDGF受体 CSF-1受体,胰岛素受体 IGF-1受体 IRR,EGF受体 HER-2受体,RTKs的结构和功能域,Transmembrane,a helix,Exterior,Cytosol,Extracellular,domain,Cyto

40、solic,domain,Kinase,catalytic,site,Ligand,Ligand-binding,site,P,P,ATP,ATP,ADP,ADP,General Structure and Activation of Receptor,The ligand for some RTKs, such as the receptor for EGF, are monomeric; ligand binding induces a conformational change in receptor monomers that promotes their dimerization.

41、The ligands for other RTKs are dimeric; their binding brings two receptor monomers together directly.,Tyrosine Kinases (RTKs),Activation of Ras Following Binding of EGF to an RTK,P,P,P,P,P,P,P,P,EGF,受体单体,细胞膜,失活Ras,GDP,EGF与受体结合引起 受体二聚体化和酪氨 酸残基自身磷酸化,P,P,P,被磷酸化的GRB2连同 SOS与失活的Ras结合,P,P,P,P,GRB2,SH2,SH3,

42、SOS,P,P,P,GRB2,SH2,SH3,SOS,Ras激活,GTP,GTP,GDP,SOS促使GDP与Ras分离， 并与GTP结合，SOS与激活 的Ras解离,调节下游基因,Shc,p62,ATP,P,P,P,P,GAP,SOS,Ras,IRS-1,Ras复合体,GRB2,PI-3-激酶,含有SH2的蛋白,SHP TP2,Raf-1,MAPKK,MAPK,p90S6,p70S6,G亚单位,cJun,p62TCF,转录因子,细胞生长和基因表达,蛋白磷酸酶-1,糖元合成酶,糖元合成,核蛋白磷酸化,S6蛋白磷酸化,脂质合成,蛋白合成,靶基因,胰岛素受体,胰岛素,细胞膜,胰岛素的作用机制,P,I

43、RS,P,PI-3-激酶,胰岛素受体,胰岛素,细胞膜,PI-3-依赖性 蛋白激酶-1,PKB (Akt),PKC 同工酶,P,P,p85,p110,向细胞膜移位,GLUT-4,GLUT-4,运动,5-AMP激 活激酶,胰岛素调节葡萄糖转运子向细胞膜移位的机制,转运子 蛋白 氨基酸 染色体定位 葡萄糖的Km值 组织分布 功能特点 （KD） (mmol/L) GLUT-1 55 492 1p35p31.3 20 广泛，主要在大 基础萄糖转运 脑、红细胞和血 管内皮细胞 GLUT-2 58 524 3q26.1q26.3 42 肾脏、小肠上皮、 低亲和力葡萄糖 肝和胰腺b细胞 转运子，在胰岛 具有感

44、受葡萄糖 浓度的功能 GLUT-3 54 496 12p13.3 10 神经细胞、胎盘 高亲和力葡萄糖 转运子 GLUT-4 55 509 17p13 骨骼肌、心肌和 胰岛素刺激性葡 脂肪细胞 萄糖转运子 GLUT-5 50 501 1p32p22 小肠、精子、肾、 果糖转运子，与 大脑、脂肪细胞 葡萄糖的亲和力 和肌肉 极低,5种促进葡萄糖弥散进入细胞的GLUT的特点,（三）、膜受体-磷脂酰肌醇代谢体系,细胞外,细胞浆,PIP2,磷脂酶C(PLC),DAG,Ca2+,底物磷酸化,PKC,IP3,IP3,IP3敏感性 Ca2+通道,胞浆内质网,Ca2+,IP3:三磷酸肌醇 PLC:磷脂酶C D

45、AG:甘油二脂 PIP2:磷脂酰肌醇二磷酸,Elevation of Cytosolic Ca+ via the Inositol-lipid Signaling,Ca2+,This pathway can be triggered by ligand binding to RTKs or to GPCRs,Cellular Responses to Hormone-Induced Rise in IP3 and Subsequent,Rise in Cytosolic Ca+ in Various Tissues,Tissue Hormone Inducing Cellular Respon

46、se,Pancreas Acetylcholin Secretion of digestive enzymes, such as amylase and trypsinogen Parorid (salivary gland) Acetylcholin Secretion of amylase Pancreas (b cell) Aceytcholin Secretion of insulin Vascular or stomach Aceytcholin Contraction smooth muscle Liver Vasopressin Conversion of glycogen to

47、 glucose Blood platelets Thrombin Aggregation, shape change, secretion of hormones Mast cells Antigen Histamine secretion Fibroblasts Peptide growth factors, DNA synthesis, cell division such as bombesin and PDGF Sea urchin eggs Spermatozoa Rise of fertilization membrane,A Rise in IP3,二、基因表达学说 -核受体-

48、基因调空模式,CYP11B1,胆固醇Cholesterol,孕烯醇酮 Pregnenolone,17-羟孕烯醇酮 17-OH Pregnenolone,去氢表雄酮 DHEA,孕 酮 Progesterone,雌二醇 Estrodiol,睾 酮 Testosterone,雄烯二酮,Androstenedione,11-去氧皮质酮,11-Deoxycorticosterone,11-去氧皮质醇,11-Deoxycortisol,皮质醇,Cortisol,皮质酮,Corticosterone,Aldosterone,醛固酮,17-羟孕酮,17-OH Progesterone,雌 酮,Estrone,

49、StAR,3b-HSD 3b-HSD,CYP21,CYP11B2,CYP17,CYP19,17b-HSD,CYP17,类固醇激素的合成,A/B,C,D,E/F,MAPK,酪蛋白激酶II,Src 激酶,（丝氨酸残基118）,（丝氨酸残基167）,（酪氨酸残基537）,AF-1,DNA结合,激素结合,二聚体化,AF-2,HSP 90,核移位,沉默作用,雌激素受体的结构和功能域,AF-2a,Nuclear Localization Sequences of the Steroid Receptors,Protein 1ST. AA Sequence GR MR AR PR ER T3R RARb V

50、DR,491 673 628 637 256 179 162 102,R K S K K I K K R K S K K L G K R K L K K L G N R K F K K F N K R K D R R G G R K R L A K R K L R K A H Q E T F R K R E M I L L,CLICGDEASGCHYGVLTCGSCKVFFKRAMEGQHNYL.CAGRNDCIVDKIRRKNCPACRLRKCCQAGM CLVCSDEASGCHYGVLTCGSCKVFFKRAVEGQHNYL.CAGRNDCIIDKIRRKNCPACRYRKCLQAGM C

51、LVCGDEASGCHYGVVTCGSCKVFFKRAVEGQHNYL.CAGRNDCIIDKIRRKNCPACRLQKCLQAGM CLICGDEASGCHYGALTCGSCKVFFKRAAEGKQKYL.CASRDNCTIDKFRRKNCPSCRLRKCYEAGM CAVANDYASGYHYGVWSCEGCKAFFKRSIQGHNDYM.CPATNQCTIDKNRRKSCQACRLRKCYEVGM CVVCGDKATGYHYRCITCEGCKGFGRRTIQKNLHPTYSCKYDSCCVIDKITRNQCQLCRFKKCIAVGM CVVCGDKATGYHYRCITCEGCKGFFRRTIQKNLHPSYSCKYEGKCYIDKVTRNQCQECRFKKCIYVGM CFVCQDKSSGYHYGVSACEGCKGFFRRSIQKNMVYT.CHRDKNCIINKVTRNRCQYCRLQKCFEVGM CFVCQDKSSGYHYGVSVCEGCKGFFRRSIQKNMVYT.CHRDKNCIINKVTRNRCQYCRLQKCFEVGM CFVCNDKSSGYHY