生物药剂学与药代动力学：第二章-药动学参数修改2

1、第二章 药代动力学参数与临床用药方案 -药动学参数基本概念,药代动力学概念,应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程的动态变化规律的科学。即药物动力学是研究药物体内过程动态规律的一门学问。,ADME,药代动力学,药 物,血液循环中药物浓度,靶组织上受体部位的药物浓度,吸收 ABSORPTION,分布 DISTRIBUTION,消除 ELIMINATION,代谢 METABOLISM,排泄 EXCRETION,药理效应EFFECTS,药物的体内过程 DRUG PROCESS IN THE BODY,一、速率过程与速率常数,一级速率过程：简单扩散过程 K为一级速率常数 零级速率过程

2、：主动转运和易化扩散过程 k0为零级速率常数,表1 一级动力学vs零级动力学,二、房室模型,药动学研究中按药物在体内转运速率的差异，以实验与理论相结合设置的数学模型 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 转运速率相同的部位均视为同一房室 因药物可进出房室，故称开放性房室系统 开放性一室和开放性二室系统最常见 与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等相关,一房室模型与二房室模型,一室模型vs二室模型,三、药动学参数,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）-吸收 表观分布容积（Vd）-分布 半衰期（t1/2）-消除 清除率（CL）-消除 稳态的药动

3、学参数： 生物利用度：F，Fr,血药浓度-时间曲线下面积（ AUC）,可代表被吸收到体内的总药量 是药物生物利用度的主要决定因素 最常用的计算方法：梯形法 单位:ng/mLh ,梯形法计算：,图2-5 单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线,t(h),C(mg/L),Cmax,AUC,Tmax,AUC可代表被吸收到体内的总药量,表观分布容积（Vd）,设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容积称为Vd 是一个数学概念，并不代表具体的生理空间 代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数,Vd的计算, 静脉注射 一室模型 二室模型

4、 血管外给药 一室模型 二室模型,Vd的应用,估算血容量及体液量 反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度 正常体液值：0.6L/kg 药物Vd为0.10.3L/kg，表明药物不易进入组织 药物Vd0.6L/kg，表明有组织蓄积 根据表观分布容积调整剂量,半衰期（t1/2）,生物半衰期（biological half-lifetime）是指药物效应下降一半所需的时间 血浆半衰期（plasma half-life time）是指药物的血浆浓度下降一半所需的时间 消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间 ： 调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用,t1/2的计算,一室模型 二室模型 当药

5、物在体内符合一级动力学过程时，其消除半衰期与血药浓度水平无关,清除率（CL）,指单位时间内机体清除药物的速率， 其单位有：L/h，mL/min等 总清除率 CL总 = CL肾 +CL肾外,CL的计算,根据静注剂量与药时曲线下面积的比值计算 静脉给药： 血管外给药： 根据药物中央室分布容积与药物消除速率常数的乘积计算： CL=KVd,稳态及稳态药动学参数,定义：在恒定给药间隔时间重复给药时 ，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steady state） 一般给药后45个半衰期到达稳态 稳态的药-时曲线,图 2-6 多次静脉注射给药后的药时曲线,稳态的主要药动学参数,稳态血

6、药浓度：Css 最高稳态血药浓度：(CSS)max 最低稳态血药浓度：(CSS)min 平均稳态血药浓度：Cav 积累系数：R 负荷剂量：DL,维持剂量（Dm）与负荷剂量（DL),药物到达稳态后给予的药物剂量，称为维持剂量 临床上为了使药物尽快到达稳态，先给予一个剂量使药物迅速达到稳态水平 ，称为负荷剂量,DL 的计算,静脉注射给药 血管外给药 当=t1/2时,两个公式均可简化为： DL=2Dm,生物利用度（Bioavailability ）,概念：指药物从某制剂吸收进入全身血循环的速度和程度 意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一 分类 绝对生物利用度（F） 相对生物利

7、用度（Fr),绝对生物利用度（F）,F指血管外给药后，吸收进入血循环的药物量占所给予的药物总量的比例,相对生物利用度（Fr),指血管外途径给予的两种制剂等剂量使用后，二者吸收进入血循环的药物量之比,血药峰浓度（Cmax）与达峰时间（Tmax）,Cmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度 Tmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间,在消除速率常数一定时，吸收速率越快，Cmax越高，Tmax越短，血药浓度下降的速率越快,吸收速度对血药浓度的影响,图2-7 三种制剂的药时曲线比较,最小中毒浓度MIC,最小有效浓度MEC,1,2,3,-给药方案的拟定和调整,黄民 中山大学临床药理研究所 中山大学

8、药动学与药物代谢实验室,第二章 药代动力学参数与临床用药方案,概述,给药方案是指给药途径、给药剂量和用药的间隔时间的确定 给药途径的选择 不同给药方案的拟定 个体化给药方案的调整,给药途径的选择,静脉内给药 血管外给药 肌内给药及皮下给药 口服给药 直肠给药 ,静脉注射,药动学特点 吸收完全，生物利用度100% 起效快、起始浓度高 血药浓度落差较大，多次用药时血药浓度波动大 治疗浓度范围窄的药不宜使用,静脉滴注,药动学特点 吸收完全，生物利用度100% 血药浓度波动小 适于治疗指数较小或半衰期较短的药物,血管外给药,药动学特点 血药浓度比静脉给药持久 生物利用度受很多因素影响 生物利用度：肌内

9、皮下口服 吸收速度：一般规律，肌注皮下,单次给药方案的拟订,静脉注射 C=C0e-kt=D/Vde-kt 剂量的确定 D=CVdekt,例：已知某药分布符合一室模型，其t1/2 =1.3 h，Vd = 0.28 L/kg。体重50 kg，现希望在5 h内保持10 mg/L以上浓度，问最少注射多少量？,举例-单次静脉注射,单次给药方案的拟订,恒速静脉滴注给药,恒速静脉滴注给药时，如果滴注速率k0，整个滴注时间为T,例：一使用羧苄青霉素的病人，体重50 kg，欲将该药血药浓度10 h内维持在150 mg/L水平，现用1 L溶液作静脉滴入量，问：（a）应加入多少剂量的羧苄青霉素？假定羧苄青霉素为单室

10、模型药物。t1/2 = 1 h，Vd = 0.18 L/kg。（b）如静脉滴注器每毫升10滴，则每分钟应滴入多少滴？（c）如要立即起效，首次剂量应静脉注射多少羧苄青霉素？（即给予负荷剂量）,举例-单次静脉滴注,解： （a） （b） （c）,单次给药方案的拟订,血管外给药,例：一体重50 kg的病人，服用某一符合一室开放模型过程的药物，期望口服该药8 h后，血药浓度仍维持0.6 mg/L，问该药应给多少剂量？已知该药F = 90 %，Ka = 1.0 /h，Vd = 1.1 L/kg，t1/2 = 50 h。,解：,多次给药方案的拟订,多次静脉注射维持剂量的确定,多次给药方案的拟订,多次静脉注射

11、维持剂量的确定,多次给药方案的拟订,多次静脉注射给药间隔时间的确定,多次给药方案的拟订,多次静脉注射负荷剂量的确定,举例-多次静脉注射,例1：已知某药的半衰期为9 h，表观分布容积为 9 L/kg，病人体重55 kg，若要使在12 h间隔内血药浓度不低于1 0 mg/L，请确定每次静脉注射给药剂量D。,例2：已知某药的半衰期为9 h，表观分布容积为15 L，治疗浓度范围为（2 8）mg/L，请确定静脉注射给药间隔时间及每次静脉注射给药剂量D。,举例-多次静脉注射,例3：已知某药的半衰期为 3.0 h，表观分布容积为 12 L/kg，病人体重60 kg，若给药剂量已确定为60 mg，欲维持血药浓

12、度为2 0 mg/L，请确定给药间隔时间。,举例-多次静脉注射,例4：已知某药的半衰期为5 h，表观分布容积为8 L，最大有效治疗浓度范围为12 mg/L，静脉注射给药间隔时间为6 h，请确定该药静脉注射给药维持剂量和负荷剂量。,举例-多次静脉注射,多次给药方案的确定,多次血管外给药,求 D, ,举例-多次血管外给药,例1：已知地高辛下列有关参数：t1/2 = 42 h，V = 8.3 L/kg，F = 75 %。病人体重50 kg，为维持地高辛血药浓度1 mg/L，每日给药一次，问每日用药多少？,举例-多次血管外给药,例2：普鲁卡因酰胺胶囊F = 0.85，t1/2 = 3.5 h，Vd =

13、 2.0 L/kg，（a）若患者4 h口服一次，剂量为7.45 mg/kg时，求Cav。（b）若保持为6 mg/L，每4 h 口服一次，求D 。（c）若口服剂量为500 mg时，体重为70 kg的患者，要维持Cav为4 mg/L，求。,给药方案的调整,多次静脉滴注给药 维持剂量 滴注速率,T为滴注持续时间,给药方案的调整,多次静脉滴注给药 给药间隔时间 负荷剂量 如果负荷剂量不是首次给予，给予时的血药浓度为Cb，那么,举例-多次静脉滴注给药,例：已知某药K = 0.55 /h，Vd = 1.5 L/kg，欲使该药最低稳态血药浓度为12 mg/L，最高稳态血药浓度为25 mg/L，现有某体重40

14、 kg患者，需多次静脉滴注给药，如设定每次静脉滴注时间为0.5 h，请计算维持剂量、给药间隔时间、负荷剂量。,解：,举例-多次静脉滴注给药,实际应用中的给药方案,给药间隔宜选取易于控制的时间，再调节相应的维持剂量 当t1/2 24 h，一般每日给药一次，给药间隔小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。 治疗窗较宽并且t1/2在6 h 24 h的药物，给药间隔通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量大约为2倍的维持剂量。 当t1/2 6 h，如果考虑重复给药，则治疗浓度范围要求有比较宽。初始剂量等于维持剂量。,个体化给药方案的剂量调整,个体化给药方案调整内容：药物的种类、给药途径、给药时间、给药剂量

15、 剂量调整 根据分布性质作剂量调整 根据药物处置变化作剂量调整,根据分布性质作剂量调整按体表面积计算用药剂量,儿科用药 肥胖病人 癌症病人,小儿用药剂量的计算,体表面积 = 0.0061身高(cm) +0.0128体重(kg)-0.1529,根据药物处置变化作剂量调整,肝病给药方案的调整：主要通过TDM 肾病给药方案的调整肌酐清除率法,肾功能异常病人的剂量调整,表 成人和儿童肌酐清除率的估算,调整维持剂量,调整肾功能不全病人的维持剂量的最简单的方法是维持稳态的平均未结合药物浓度。,举例-肾功能不全病人的剂量调整,例：一23岁、70 kg体重的男性病人，其肌酐清除率为13ml/min，如庆大霉素的正常给药方案为80mg/次/8h，问该如何调整给药方案？ 已知55岁、70kg体重的肾功能正常男性病人的肌酐清除率为77ml/min。,解： RF= 13/77 = 0