医学遗传学：第12章 遗传与肿瘤发生

1、第12章 遗传与肿瘤发生,Chapter 11 Tumor Genetics,肿瘤与遗传有关吗,致癌物质诱发的肿瘤存在个体的易感性，而易感性很大程度上是由遗传因素决定的。 不同人种高发肿瘤的差异主要是遗传差异，这证明肿瘤发病中遗传因素起着重要作用。 诺贝尔奖得主Bishop：无论是遗传的还是由环境引起的癌症，这种疾病是从基因的变化开始的,体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的直接原因。 肿瘤是一个累积了不同基因突变的体细胞群，故肿瘤属于体细胞遗传病,1、癌家族 (cancer family) 2、家族性癌 (familial carcinoma,第1节 肿瘤发生的家族聚集现象,1、癌家族（cance

2、r family,在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。 特 点： 腺癌（相同或不同器官的肿瘤） ； 为多发性、原发性恶性肿瘤； 发病年龄较早； 按AD方式遗传,G家族： 7代10个支系842名后裔，共有95名癌症患者，其中患结肠癌48人，子宫内膜癌18人， 19人癌发于40岁之前；72名癌患者的双亲之一患癌，男性与女性分别为47和48人，接近1：1，符合常染色体显性遗传的特征,2、家族性癌（familail carcinoma,指一个家族中多个成员患同种肿瘤,特 点： 患者一级亲属发病率高于一般人群； 同卵双生发病一致率高； 遗传方式不清楚，表现肿瘤的易感性高,2、家族性癌（fa

3、milail carcinoma,一个家族中多个成员患同种肿瘤,一、遗传性肿瘤（hereditary tumors,一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤。 1、视网膜母细胞瘤 2、肾母细胞瘤 3、神经母细胞瘤,第2节 遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征,1、视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB,发生在儿童的一种眼内的恶性肿瘤,发生率约1/21000 1/10000。 临床表现： 早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。可随血循环转移，也能直接侵入颅内,Cats eye,Cats e

4、ye,1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB,Cats eye,Clinical manifestation,临床分型： 视网膜母细胞瘤可分为遗传型和非遗传型两类。遗传型约占全部病例的20%25,1,2,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,1,2,1,2,3,4,1,2,3,遗传型家系,散发型病例,细胞及分子遗传学： 部分视网膜母细胞瘤患者的细胞中可见一条特殊的结构畸变染色体，即13号染色体长臂一区四带缺失，13del(q14)。 进一步分子遗传学研究发现，位于13号染色体长臂一区四带的视网膜母细胞基因-RB,Knudson (1971)： 一个正常细胞转化为癌细胞，必须

5、经历两次突变,二次突变理论 （two mutation theory,视网膜母细胞瘤,致病基因：Rb（抑癌基因） 基因定位：13q14.1-q14.2 Rb基因突变：RBRB RBrb rbrb,临床特点的合理解释,遗传型由于已从亲代继承了一次突变，此后，任一细胞只要再经受一次突变就可突变为恶性细胞，故临床上具有发病时间早，且多为多发病灶的特点。 非遗传型恶性肿瘤在发生时经受的两次突变均发生在子代的体细胞中，故临床上具有发病时间晚，且多为单发病灶的特点,这一学说除了能说明视网膜母细胞瘤外，还解释了Wilms瘤等儿童肿瘤的发病特点，而后被广泛运用于分析各种肿瘤的发生，成为探讨肿瘤发生机制研究的理

6、论基础,目前，二次突变假说遭遇到挑战： 研究发现，某些肿瘤抑制基因仅有一个拷贝失活即可有效引发肿瘤，此现象称为单倍剂量不足（haploinsufficiency），即一个等位基因突变后，另一个等位基因能正常表达，但这只有正常水平50%的蛋白质不能维持细胞正常的生理功能,2、肾母细胞瘤 （ Wilms瘤，WT,婴幼儿恶性胚胎肿瘤，由德国外科医师Max Wilms博士首次报道了这种肿瘤。 发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前。 肾母细胞瘤起源于胚胎性肾组织 ，其临床表现为腹部有无症状的肿块，肿块光滑，质坚硬，可伴有无虹膜症、假两性畸形以及智力低下等,分为遗传型和非遗传型。 遗传型约占

7、38%, 多为双侧发病，符合常染色体显性遗传特征。非遗传型约占62%，常单侧发病，且发病年龄晚,发病的遗传机制,致病基因： WT ，11p13 ，全长345kb，含有10个外显子。 WT是一种抑癌基因，具有抑制肿瘤生长与激活基因转录的双重功能，是一个双向转录因子，调控细胞生长，抑制其过度增殖。 其基因产物为一种有锌指结构的蛋白，可与早期生长反应基因（EGR-1）的DNA结合而抑制其激活转录作用。 患者肿瘤有WT基因的纯合缺失，符合二次突变论,新近进一步的研究发现Wilms瘤的发生发展远较人们最初想像的复杂，可能是一多步骤、多基因参与、相互影响的过程，WT1基因在其中的作用亦不仅是抑制细胞增殖，

8、它同时具有激活其它基因表达及自我负调控作用,3、神经母细胞瘤（NB,神经母细胞瘤（neuroblastoma）也是一种常见于儿童的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，活婴中的发病率为1/10000。 临床表现为肿瘤压迫或侵入周围器官则出现相应器官受损的症状，如果转移至颅骨、皮肤、肝脏等部位则出现转移瘤症状,神经母细胞瘤为常染色体显性遗传性肿瘤。 致病基因：1p36.2-p36.1 该基因第一次突变可干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生,二、遗传性癌变综合症 （hereditary tumor syndrome,有些以AD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿

9、瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。 不同于遗传性肿瘤：肿瘤只是综合症的一部分,1、家族性结肠息肉 （FPC,病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性，数目可多可少，40岁前多恶变为癌。具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向， AD方式。 APC基因定位：5q21-q22 FPC患者的致病基因实质上是有缺陷的APC基因,Normal colon epithelium,Polyposis in FPC,致癌机理： APC定位于5q21-q22，是一种抑癌基因，APC基因有杂合性缺失的基础上，又经癌基因KRAS2，抑癌基因DCC、p53等的改变等多步变化，才能形成结肠腺癌,返回,2、神经纤维瘤 （Neurof

10、ibromatosis, NF,常染色体显性遗传.患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤，主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。3%15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。 NF基因已定位于11q11.2，是一种抑癌基因，其产物有特异性抑制RAS癌基因的作用,返回,3、基底细胞痣综合症（Basal Cell Nerves Syndrome, BCNS) 常染色体显性遗传，患者面部、手臂和躯干 有多数基底细胞痣，青春期增多，40岁时90%恶变为底细胞癌，并有颌骨囊肿。致病基因BCNS位于9q22.3-q31， 是一种抑癌基因,返回,第3节 肿瘤的遗传易感性,一）环境中致癌剂的代谢特征与肿瘤 1、

11、芳烃羟化酶（AHH）: AHHI基因定位于15q22,多态性决定了诱导活性差异,决定了患肺癌的风险。 2、谷胱甘肽-S-转移酶: GSTM基因定位于1P13.3,人群中存在多态性,即表现为40-50%的人GSTM缺失,其余为非缺失. GSTM缺失者对化学致癌剂敏感,具肺癌,结肠癌,肝癌易感,返回,二）免疫缺陷与肿瘤,1、遗传性免疫缺陷与肿瘤 如：无丙种球蛋血征-白血症 2、获得性免疫缺陷与肿瘤 获得性免疫缺陷综合症（AIDS） 应激反应,返回,三）、染色体不稳定性综合征与肿瘤,一些以体细胞染色体断裂为主要特征的综合征，多具有AD、AR或XR遗传方式，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的

12、易患肿瘤的倾向,三、染色体不稳定性综合征,1、共济失调性毛细血管扩张症 （ataxia telangiectasia,AT,AR 临床特征：小脑共济失调，眼毛细血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。 染色体不稳定性增加，细胞中有较多的染色体断裂 。 致病基因（AT）：11q22,临床特征,身材矮小，发育迟缓 免疫功能缺陷 日光敏感性面部红斑 轻度颜面畸形 30岁前多发肿瘤和白血病,2、Bloom综合征（Blooms syndrome,BS,BLM基因定位：15q26.1,细胞遗传学改变1： 染色体易断裂并易形成结构畸变；常出现四射体结构,细胞遗传学改变2： 姐妹染色单体交换率

13、（SCE）增高,BrdU（5溴脱氧尿苷,细胞遗传学改变3： 断裂性突变可发生在编码序列及非编码序列之间 细胞遗传学改变4： 颊粘膜细胞在分裂间期可见多个微核结构,3、Fanconi贫血（fanconis anemia,FA,AR 儿童期的骨髓疾病 特 点： -进行性全血细胞减少； -生长发育迟缓； -贫血、易疲乏、易出血和感染等； -肿瘤发病率高（易患白血病,染色体自发断裂率增高。 培养细胞对丝裂霉素C的敏感性增加。 遗传异质性： FAA基因定位：16q24.3 FAC基因定位：9p13,Fanconi贫血,4、着色性干皮病 （xeroderma pigmentosum，XP,皮肤对紫外线敏感

14、； 异常皮肤色素沉着； 早发性皮肤癌,遗传性核酸内切酶缺乏，切除修复缺陷,第4节 染色体异常与肿瘤,染色体异常既是细胞癌变的原因，也是细胞癌变的结果,第4节 染色体异常与肿瘤,一、肿瘤细胞的染色体畸变 （一）肿瘤染色体的数目畸变 （二）肿瘤染色体的结构畸变,一）染色体的数目畸变,特 点： （1）实体瘤：二倍体到四倍体之间。 （2）癌性积水：数目波动幅度较大。 （3）变化杂乱无章，无恒定数目特征。 注意：数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。 在某些肿瘤中，如果某些细胞系生长占优势或细胞百分比占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干系（stem line），干系的染色体数目称为众数（modal number）

15、；细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系称为旁系（side line,二）染色体结构异常,如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为这种肿瘤标记染色体 (marker chromosome) 。 非特异性标记染色体 特异性标记染色体,二）染色体结构异常,特异性标记染色体：在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性。 （1）慢粒白血病（CML）的Ph染色体 （2）Burkitt 淋巴瘤的14q染色体,二）染色体结构异常,marker chromosome,1）Ph染色体,1960年，Nowell and Hungerfovd CML,t（9;22）

16、（22pter22q11:9q349qter,1）Ph染色体,意 义： 诊断依据 鉴别诊断依据 早期诊断依据 预后判断依据,1）Ph染色体,慢粒白血病发病原因,Ph染色体： 9q34上原癌基因abl+ 22q11上bcr基因,融合基因bcr/abl,酪氨酸激酶活性,细胞恶性增殖,2） 14q染色体,t(8;14)(q24;q32,见于90的Burkitt淋巴瘤,2） 14q染色体,返回,三）染色体畸变在肿瘤发生中的作用,1、易位可使细胞癌基因经不同机制激活。 例如： （1）CML中9q易位至22q11，该点有断点簇区基因（BCR1），9q34.1的c-ABL与BCR1相连成BCR1-ABL融合

17、基因，表达出210KD的融合蛋白，其具有强烈的酪氨酸激酶活性，从而导致白血病。 （2）Burkitt淋巴瘤中有t（8；14）（q24；q32），8q24处的细胞癌基因c-MYC易位至14q32处，该处有免疫球蛋白重链基因复合体（IgH），IgH有强大的增强子，在B细胞中活跃表达。c-MYC与IgH相邻后，转录和翻译也增强，导致恶性转化,返回,2、染色体缺失可使相应的抑癌基因丢失。 肺癌：del（3）（p14p23） PTPG 视网膜母细胞瘤：del（13）（q14） RB 肾母细胞瘤：del（11）（p13p14） WT1 3、原发性染色体改变是致癌因子直接作用的结果（非随机性）；继发性变化是

18、细胞分裂紊乱的产物（随机性,四）染色体畸变在临床肿瘤学中的意义,鉴定癌组织和非癌组织 区分不同种类的肿瘤 鉴定肿瘤的恶性程度 与肿瘤的浸润、转移和预后有一定的关系,返回,二、染色体脆性部位与肿瘤,染色体脆性部位：染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂,分类： 1、罕见型脆性部位 2、普通型的脆性部位,返回,罕 见 型 脆 性 部 位,常见的普通型脆性部位,3p14、4q31、6q26、16p12、16q22、17p12,返回,脆性部位与肿瘤的发生,恶性淋巴瘤细胞：易位t(12；14)(q13；q32)，染色体脆性部位12q13的表达高达13%。 急粒白血病：倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有3536%的表达率。 常见型脆性部位表达率增高反映染色体稳定性降低,第六节 肿瘤发生的遗传学说,一、单克隆起源假说(monoclonal origin hypothesis,肿瘤起源于单个细胞（单克隆）。 瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。 瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位的细胞群体-干系，即该肿瘤