特应性皮炎(AD)研究进展

1、特应性皮炎（,AD,）研究进展,郭在培,四川大学华西医院皮肤性病科,Leiferman,定义变态反应为：,?,一种,IgE,介导的、由各种细胞及细胞产,物参与的针对变应原所发生的炎症性反,应。,?,变态反应的主要特征：包括,IgE,的合成、,IgE,依赖型肥大细胞活化及嗜酸性粒细胞,与,T,淋巴细胞的浸润与活化。,变态反应的实质：,是刺激,Th2,型淋巴细胞的产生或增殖；而,Th2,型细胞分泌的特殊蛋白或细胞因子可以诱导,产生更多的,IgE,，从而使变态反应循环往复。,研究表明：,经典双相过敏反应包括速发相与,迟发相，以及迟发相之后的一个进行性慢性,相，这正可能是过敏性湿疹的原因和机理。,AD

2、,概况,?,AD,是一种典型的变态反应炎症性疾病，具,有慢性、复发性、瘙痒性的特点,?,发病机理：遗传因素、免疫异常、皮肤屏,障功能下降,?,是现代皮肤病学最具挑战的难治性疾病之,一,AD,发病率不断上升,?,发达国家,1986,年英国报告：,1960,年之前出生的儿童,AD,患病率为,23%,；,60,年代出生的儿童为,48%,；,70,年代出生的儿,童为,912%,；,80,年代出生的儿童增至,1520%,1998,年,ISAAC,文献：,1314,岁的澳大利亚儿童的,AD,患病,率为,1012%,2002,年美国：儿童患病率,10%-12%,，在成人为,0.9%,且,仍呈上升趋势,CME

3、 for dermatologist. U. S .A. 2002,1,AD,发病率不断上升,?,田润梅、康克非,19891990,年,上海市部分中小学学,生,AD,患病率,0.46%,712,岁,0.68% 1318,岁,0.12%,?,顾恒等,1998,年,1112,月,我国南、中、北部的不同城,乡地区，,11,个省市,620,岁年龄,AD,患病率,0.69%,男,0.84%,女,0.51%,?,顾恒等,2002,年,11-12,月,上海、沈阳、北京、天津、,南京、广州等,10,城市,17,岁儿童,AD,标化患病率,3.07%,男,3.86%,女,2.20%,AD,：严重影响生活质量,美国

4、,NEASE,生活质量调查,56%,患者在公共场所感到尴尬和自卑,80%,患者有睡眠障碍,60%,患者运动和户外活动受到影响,57%,患者日常生活受到影响,AD,：严重影响生活质量,感,到,非,常,难,以,忍,受,的,患,者,(%),100,95,90,85,80,75,皮炎湿疹比其它疾病更难忍受,70,65,60,55,50,慢性便秘,功能性腹胀,消化不良,哮喘,皮炎湿疹,*Data on Doctor survey in 6 cities.2002.9,AD,现状,?,?,全球的主要公共健康问题,?,?,不仅是儿童的疾病,?,?,不断增加的新发和严重病例,?,?,工业化水平促使发病率持续增

5、加,?,?,严重影响患者及家庭生活质量,需要有效的治疗,发病机理,变态反应发病机制,I,型变态反应,型变态反应,Th1/Th2,免疫平衡偏移,金葡菌超抗原在,AD,发病中的作用,非变态反应性发病机制,血管机能失调,-,肾上腺能受体功能低下,皮肤屏障受损,AD,发病机制,antigen,antigen,IgE,Langerhans cells,epidermis,IgE,mastcells,basophilies,degranulation,Chemical,mediator,T(Th,2,）,cells,IL-4,IL-5,TNF-,GM-CSF,eosinophil,Infiltration

6、,activation,IL-4,IL-5,Antigen,presentation,T(Th,1,）,cells,Cytokine,production,IL-2,IFN-,dermis,macrophage,Infiltration,activation,Plasma extravasation,cells,IgE production,Blood vessel,I PA R,速发,I,型,过敏反应,15-30,分钟,L PA R,迟发,I,型,过敏反应,6-24,小时,DTH,延迟,IV,型,过敏反应,24-48,小时,临床表型分类,单纯性,AD,和混合性,AD,。,单纯性,:,内源型和

7、外源型。,内源型,(Intrinsic type AD,，,IAD),：一般占,AD,中的,10,?,45,。,(1),临床表现符合,Hanifin,及,Rajka,诊断标准。,(2),无其它异位,(,特应,),性疾病或病史，如变态反应性鼻炎、,哮喘。,(3),对吸入或食物常规变应原的点刺及或皮内试验阴性。,(4),血清总,IgE,水平正常。,(5),不能测出对常规性吸入或食物变应原的特异性,IgE,抗体。,其它：起病年龄较大，但家族史和病程与,EAD,无区别。女,性较多。,外源型,(Extrinsic type AD; EAD),：,(1),临床表现；符合,Hanifin,及,Rajka,诊

8、断标准。,(2),皮试或血清学试验可测出对吸入或食物常规,变应原的特异性,IgE,。,(3),皮疹起病年龄比较早,(,大多数在儿童,),。,1996,年,Williams,制定了一个最低诊断标准。,皮肤瘙痒加以下的其中,3,条或,3,条以上：,(1),屈侧皮肤受累史，包括肘窝、腘窝、踝前或,颈部,(10,岁以下儿童包括颊部,),(2),个人有其他过敏性疾病（如哮喘、枯草热）,或一级亲属中有过敏性疾病史,(3),全身皮肤干燥史,(4),屈侧有可见皮炎湿疹损害,(5)2,岁前发病,(,适用于大于,4,岁者,),病情的临床评估：,欧洲,AD,评分标准（,SCORAD,）：,包括病变范围,(A),和皮

9、损严重程度,(B),和瘙痒及睡眠,影响程度,(C),。,A,范围：,成人头颈部、臂各,9,，躯干前躯干后各,13.5,，及下肢各,22.5,。,14,岁以下儿童,头颈部、臂各,9,，躯干前、躯干,后及下肢各,18,来计算。手部包括腕部，足部包括,踝部，躯干包括臀部。,1,的面积为,1,分。,B,皮损严重程度评分：,按上述部位评分，评分,标准,0-3,四级评分法。症状、体征包括；红斑、,丘疹水肿、表皮剥脱、裂纹皲裂、渗出结痂、,苔藓化、皮肤干燥,(,评价未受累皮肤,),。,0-3,四级,评分。,C.,瘙痒和影响睡眠程度：,按最近的,3,昼夜平均评,分，,0-10,分。,SCORAD=1/5A+7

10、/2B+C,（,0,86,分）,治疗与预防,?,一般原则：寻找病因，去除诱因，减少激发因素。,重视对患者或患儿家长的教育指导。,(1),避免感染：细菌，尤其是金葡菌、真菌、病毒等。,(2),避免过度的洗擦。,(3),尽量减少环境中的变应原：注意生活,工作中的污染防,护措施。如家具油漆、装饰材料等。,(4),注意饮食的致敏：如鱼、虾、蛋、牛奶等。,(5),改善消化道功能：有腹泻、消化不良者易致,AD,复发。,?,系统治疗；,适用于中、重度病情者。,(1),抗组胺制剂；消除瘙痒,搔抓,苔藓化,病情加重,瘙,痒加剧,再搔抓，这种恶性循环。第一代抗组胺药对瘙痒,引起的夜晚睡眠不佳者尤为适用。,曲尼斯特

11、,（,Tranilast,肉桂氨茴酸）：,可稳定肥大细胞,和嗜碱性细胞膜、抑制肥大细胞脱颗粒及组织胺、白三烯、,细胞因子等介质的释放以及减少,IgE,的产生等。,曲尼司特治疗特应性皮炎临床研究,郭在培,李彦希,四川大学华西医院皮肤性病科,治疗方法,?,采用随机双盲对照试验,?,儿童：按,5mg/(kg.d),，分三次口服；,?,成人：,0.1g/,次，,Tid,；,?,外用丝塔芙保湿润肤霜；,?,疗程,4,周，每周复诊,1,次；,?,安慰剂组用法同上,治疗结果,n,基本治愈,(%),显效,(%),有效,(%),无效,(%),总有效率,(%),p,值,治疗组,23,6,(26.09),0,(0.

12、00),9,(39.13),4,(17.39),4,(17.39),4,(18.17 ),65.22,对照组,22,5,13,(22.73 ),(59.10 ),22.73,0.0216,治疗结果柱状图,有效率(%),60,50,40,30,20,10,0,基本痊愈,显效,有效,无效,治疗组,对照组,疗效与疗程关系,组别,周次,疗,基本痊愈,(%),显效,(%),治疗组,一,二,三,四,对照组,一,二,三,四,0,0,0,6(26.09),0,0,0,0,0,2(8.70),12(52.17),9(39.13),0,0,1(4.55 ),5(22.73),有效,(%),10(43.48),12

13、(52.17),7(30.44),4(17.39),6(27.27),14(63.64),16(72.73),13(59.10),效,无效,(%),13(56.52),9(39.13),4(17.39),4(17.39),16(72.73),8(36.36),5(22.73),4(18.17),总有效率,(%),0(0.00),2(8.70),12(52.17),15(65.22),0(0.00),0(0.00),1(4.55 ),5(22.73),疗效与疗程关系曲线图,有效率(%),70,60,50,40,30,20,10,0,治疗组,对照组,第,1,周,第一周,第,2,周,第二周,第,3,

14、周,第三周,第,4,周,第四周,治疗前后,SCORAD,计分下降百分比,治疗组（）,对照组（）,P,值,瘙痒,皮损程度,皮损范围,70.54,42.21,41.14,34.34,0.014,64.54,34.84,40.07,27.42,0.006,41.38,45.16,31.67,23.34,0.388,结论：,曲尼司特治疗特应性皮炎安全、,有效、值得临床广泛使用。,抗细菌药治疗,AD,的作用,?,对金葡菌有针对性的抗生素能从机理上治疗特,应性皮炎湿疹的皮肤损害,宿主免疫机制破坏,皮肤屏障受损,粘附能力增强,AD,超抗原,金葡菌定植,超抗原在,AD,中的作用,大部分从,AD,分离出的金葡菌

15、菌株能分泌超抗原,大部分,AD,病人存在针对超抗原的,IgE,抗体,AD,的严重程度与针对超抗原的,IgE,的存在呈正相关,超抗原能提高过敏原诱导的免疫反应,Allergy.2001,56(11),Br J Dermatol. 1998, 139(s53),（,2),抗生素：由于金葡菌定殖或感染，细菌的超抗原成分是,AD,发作、加重的诱因之一。选用如红霉素等大环内酯类，,头孢等。,外用抗生素和糖皮质激素联用治疗特应性皮炎,/,湿疹,比单用糖皮质激素更有效。适宜在疾病的早期使用，特别,是第一周，其疗程约两周左右，一般不需长期治疗。,?,(3),皮质类固醇制剂：病情严重顽固者。常用泼尼松或泼,尼松

16、龙。成人最大量在,60mg,d,，连用,1,周。然后,40mg,d,和,20mg,d,分别用,1,周，然后,20mg,：,qod.1-2,周停止。,般不用于慢性病情阶段。,(4),雷公藤制剂：可用于成人，疗效显著。,(5),光疗：,PUV,A,BB-UVB,UV,Al,（,340-400nm),用于,10,岁以上的儿童。,普遍认为：,NB-UVB,更安全,疗效更好，儿童和孕妇,亦可应用。,需维持治疗。,(6),环孢素,2.5mg-5mg,kg,d,，,626,周。儿童疗程不,超过,6,个月，成人不超过,1,年。尤其是要注意其毒,副作用。,(7),重组人,IFN-,g,减轻临床表现，减少血中的嗜

17、酸性,粒细胞。有一定的疗效，副作用较小。,(8),单克隆抗体：抗,IL-5,、抗,TNF-,a,、,b,单抗等,。,(9),硫唑嘌呤；有一半的英国皮肤科医生使用过硫唑,嘌呤治疗,AD,。也是美国皮肤科研究院推荐治疗,AD,。主要是注意其副作用，限于重度,AD,。环磷,酰胺对重症,AD,有效，但毒性较大，需慎用。,(10),抗原脱敏疗法，有一定的疗效。不是所有患者都,有效。,?,德国百康生物共振治疗系统,局部治疗；,常规使用保湿剂、润肤剂。抗炎、止痒类、,外用抗菌药物、皮质激素类。,?,外用免疫调节剂,(TIM),：,0.1%,、,0.03,他克莫司,(Tacrolimus),软膏，,1,匹美克

18、莫司,(pimecrolimus),霜剂，每日,2,次，,连用,3-4,周。,有成人和儿童患者使用,1-2,年的研究报告，疗效,达,86,，安全性高。,近来美国已用于治疗,2,岁以上儿童,AD,患者。,他克莫司作用机制,FKBP-12:,他克莫司结合蛋白,-12,他克莫司,FKBP-12-,钙调素,-,钙调磷酸酶复合物：,他克莫司通过阻断钙调磷酸酶,/NFAT,信号通路来抑制,T,细胞活化,他克莫司与,T,细胞内的特异性受体,FK,结合蛋白,12,（,FKBP-12,）结合形成复合物，抑制钙调磷酸,酶脱磷酸成为活化的,T,细胞核因子（,NF-AT,），,从而抑制,T,淋巴细胞活化、增生以及,I

19、L-2,等细胞,因子的产生和释放。,此外，他克莫司也能抑制其它,T,细胞来源的细胞,因子的基因转录，包括,IL-3,、,IL-4,、,IL-5,、,IFN-,g,、,TNF-,a,和粒细胞,-,巨噬细胞集落刺激因子（,GM-,CSF,）,，所有这些细胞因子均参与炎症早期的免,疫反应，并在,AD,的发病机制中起重要作用。,AD,的发病机制及他克莫司作用方式,antigen,antigen,:Action point of,tacrolimus,I PAR :Immediate phase,allergic reaction,LPAR :Late phase,allergic reaction,I

20、gE,antigen,presentation,T(Th,1,）,cells,cytokine,production,IgE,Langerhans cells,epidermis,DTH :Delayed type,hypersensitivity,mastcells,basophiles,degranulation,chemical,mediator,T(Th,2,）,cells,IL-4,IL-5,IL-4,TNF-,IL-5,GM-CSF,eosinophil,infiltration,activation,IL-2,IFN-,dermis,1,.,抑制,T,细胞产生细胞因子,2.,抑制

21、肥大细胞的组织胺游,离和细胞因子的产生,3.,抑制嗜酸性细胞的浸润,和活化,4.,抑制朗格罕细胞的抗原,提呈功能,macrophage,infiltration,activation,cells,L PA R,IgE,production,DTH,plasma extravasation,eosinophil,I PAR,blood,vessel,速发,I,型,过敏反应,迟发,I,型,过敏反应,延迟,IV,型,过敏反应,他克莫司治疗,AD,初步观察,郭在培,李彦希,四川大学华西医院皮肤性病科,一般资料,6,例患者，男,4,例，女,2,例，平均发病年龄,17.8,岁（,7,31,岁），按照,Wi

22、llianms,诊断标,准纳入，,病情中到重度。所有患者在治疗,前,2,周内未接受过任何抗生素、抗真菌药或,皮质类固醇药物治疗。,给药方法及疗程,?,0.03,他克莫司软膏（,tacrolimus ointment,，,每支,30g,，美国,Fujisawa Healthcare,公司）,外用，,AD,患者靶皮损处外涂一薄层软膏，,每日,2,次，疗程,3,周。,观察方法及疗效评价,?,治疗前，治疗后,1,周、,3,周对患者的自觉症,状（瘙痒）和体征（红斑、水肿,/,硬结,/,丘疹、,鳞屑、苔藓样变）按,4,级评分法进行评分，,即,0,无，,1,轻度，,2,中度，,3,重度。,?,总体疗效评估采

23、用,4,级标准：,痊愈为,90,，显效,60,90,，有效,20,60,，无效,20,。,结,果,6,例患者中：,3,例痊愈,1,例显效,1,例有效,1,例无效,无,1,例出现不良反应。,红斑,水肿,/,硬结,/,丘疹,鳞屑,苔藓样变,瘙痒,疗后积分（均数标准,疗前积分（均数标准,差）,差）,1.50,0,.54,1.83,0,.40,1.33,0,.81,1.83,0,.40,2.50,0,.54,0.33,0,.51,0.66,0,.81,0.16,0,.40,0.66,0,.81,0.66,1.21,好转率,(%),77.6,63.6,87.5,63.6,73.3,典型病例,1,?,患者男，,8,岁,?,双侧小腿红斑、丘疹,?,有哮喘史,7,年,治疗前,三周后,典型病例,2,?,患者女，,25,岁,?,四肢反复红斑、鳞屑,20,年,?,有过敏性鼻炎史,治疗前,三周后,小,结,?,AD,的有效治疗,可用于身体的所有部位,儿童和成人均可使用,可用于急性期和长期治疗,?,使用,1,周即可迅速改善症状,?,单一治疗即有效,?,对于成人患者而言，,0.1%,疗效优于,0.03%,安全性小结,通常不良事件都是局