免疫自主学习埃博拉病毒

1、医学免疫学自主学习,西班牙马德里卡洛斯三世医院,10,月,21,日宣布,他们收治的欧洲首例本土感染埃博拉病例、西班,牙女护士特雷莎,罗梅罗已痊愈,这所医院的临,床微生物学和传染病部门主任阿里巴斯说，罗梅,罗最近四轮的医学测试结果均呈阴性，这表示她,的血液里已没有,埃博拉病毒,现年,44,岁的罗梅罗,在医院护理一名从塞拉利昂转运来的埃博拉病毒,感染者时意外染病。本月,6,日，她被确认感染埃博,拉病毒，入院后病情一度恶化,阿里巴斯说，过,去两周内，针对罗梅罗的病情，医院采用了,埃博,拉治愈者血清与抗病毒药物结合的治疗方案,但,他们还无法确定这种疗法到底对她的痊愈起到多,大作用,1,机体免疫系统主要

2、通过何种机制抵御病毒感染,2,针对埃博拉病毒感染,是否可应用细胞因子等进行人工被动免疫治,疗,3,试对应用抗病毒血清治疗有效的方案举例并解释其机制,4,试列举本案例中使用埃博拉痊愈患者血清进行治疗的注意事项，并分,析该疗法是否真正有效,A,该痊愈患者血清应进行何种筛查以确保其安全性,B,该血清应为何时采取？为什么？其中的抗病毒抗体为何种,Ig,C,应何时注射该血清效果最好？为什么,D,注射时应注意什么,E,该疗法是否可真正治疗埃博拉病毒感染？最有效的防治手段是什么,埃博拉出血热,埃博拉出血热是一种严重的出,血性疾病，由某一种埃博拉病,毒,EBOV,感染引起,埃博拉病毒是毒力极强的病原,体，感染

3、埃博拉病毒会导致严,重的免疫抑制和全身性炎症反,应，对血管、凝血系统和免疫,系统造成潜在致命伤害,病毒性出血热是一类由,RNA,病,毒引起，可危及动物和人类生,命的疾病,埃博拉病毒的电子,显微镜图片,埃博拉病毒,埃博拉病毒,Ebolavirus,埃博拉病毒为,单股负链、不,分节段、有囊,膜的,RNA,病毒,属丝状病毒科,埃博拉病毒的致病机制,埃博拉病毒的主要靶细胞是血管内皮细,胞、肝细胞、巨噬细胞等,通过抑制天然和,获得性免疫应答反应,增加血管通透性,引,起肝脏为代表的多脏器损伤,引发严重的发,热、出血、休克、多器官功能衰竭等症状,重者可致死亡,埃博拉病毒的致病机制,一,病毒感染靶细胞和组织,

4、二、免疫应答反应受到抑制,三,血管损伤,一,病毒感染靶细胞和组织,埃博拉病毒感染机体后,通过刺突糖蛋,白与宿主细胞膜表面的受体结合进入细胞,原位杂交和电子显微镜显示,单核细胞,巨噬细胞、树突状细胞、成纤维细胞,肝细胞、肾上腺细胞,以及多种上皮细胞,对病毒复制起重要作用,其中单核细胞,巨噬细胞和树突状细,胞是早期被感染的细胞和主要的病毒复制,场所,进而使病毒由感染部位进入淋巴结,肝脏和脾脏等器官,病毒对靶细胞的感染具体包括,受到感染的单核细胞和巨噬细胞释放多种细胞因子,和趋化因子,包括肿瘤坏死因子,TNF,白细胞介素,1(IL,1,活性氧和一氧化氮等,引起单核细胞和巨噬,细胞的聚集,并激活中性粒

5、细胞,进一步扩大炎症反应,同时,受到感染的单核细胞和巨噬细胞表达多种与凝血,功能异常密切相关的细胞因子,因此,单核细胞和巨噬细,胞不仅无法清除埃博拉病毒,反而协助病毒增殖,并将病,毒转运、扩散至宿主全身,埃博拉病毒可在重要的抗原呈递细胞,APC,如树,突状细胞,DC,内完成增殖,通过糖蛋白或病毒感染,可直接破坏细胞结构,损伤,肝、肾上腺皮质、脾脏等组织器官,人类和非人灵长类,动物感染后,肝脏出现不同程度灶状坏死,引发凝血功能,障碍,二、免疫应答反应受到抑制,天然免疫及获得性免疫应答均受到抑制,天然免疫应答,如干扰素产生受到抑制,获得性免疫应答的多个环节,受到抑制,1,埃博拉病毒感染后的髓系树突

6、状细胞将无法释放,集落刺激因子等细胞因子,不能发育成熟,从而无法,上调主要组织相容性复合物,MHC,分子的表达,激,活淋巴细胞,树突状细胞功能的异常,意味着无法正,常激活重要的体液和细胞免疫应答过程,2,通过,TRAIL,和,Fas-FasL,途径,引起大量淋巴细,胞凋亡,导致,CD4,和,CD8+T,细胞的锐减,另外,可,溶性介质,如,NO,等,的非正常产生,病毒糖蛋白,C,末端免疫抑制性基序的识别或直接介导淋巴细胞功,能破坏或细胞减少,胸腺,淋巴结和脾脏等重要,免疫器官,胸腺,淋巴结和脾脏等重要免疫器官出,现耗竭和坏死,而炎症细胞少见,三,血管损伤,关于血管内皮细胞损伤的分子机制尚待研究,

7、肾上腺皮质受损后,会导致低血压和低血容量低钠,血症,病毒感染后还引发众多炎症因子,IL,2,6,8,10,天然抗凝蛋白,C,等释放,导致了疾病晚,期出血和休克的发生,NO,不正常产生,与旁路淋巴细胞凋亡、组织损,伤和血管缺乏完整性等众多病理生理紊乱有关,APC,细胞以及其他细胞释放的炎症促进因子、趋,化因子和其他介质,造成血管和凝血系统的损伤,引发多器官功能衰竭以及类似中毒性休克的症候,群,埃,博,拉,病,毒,致,病,机,制,感染靶细胞,抑制免疫,应答,血管损伤,1,机体免疫系统主要通过何,种机制抵御病毒感染,机体的抗病毒免疫反应可分为,非特异性,免疫,天然免疫,和,特异性免疫,获得性,免疫）

8、两类,非特异性免疫,非特异性免疫是机体抗病感染的第一道,防线，尤其对于那些初次感染的个体,即原发性病毒感染,非特异性免疫主要由一些生理屏障、吞,噬细胞,NK,细胞以及组织和体液中的,抗病毒因子构成,非特异性抗病毒免疫,非特异性免疫在病毒感染的早期发挥抗病毒,效应，能抑制早期感染的细胞内病毒的复制,溶解这些细胞并阻止病毒进一步感染其他,细胞,在此过程中产生的多种细胞因子还具有广泛,的免疫调节功能,NK,细胞、单核巨噬细胞及,这些可溶性因子还能使一些抗病毒感染的效,应细胞局限在感染部位，并使,T,细胞和,B,细胞,集中到易于抗原提呈的部位,此外，这些细胞因子所提供的微环境也能有,效地增强,T,细胞

9、和,B,细胞介导的特异性抗病毒,免疫反应,干扰素,干扰病毒复制,抑制感染其他细胞,NK,细胞的杀伤,作用,巨噬细胞的调理,吞噬作用,NK,细胞的,ADCC,作用,补体系统的抗感染,作用,特异性免疫,特异性免疫是个体出生后，在生活过程中,感染病毒或接种疫苗而获得的免疫力,特异性免疫一般在病毒感染后一周内产生,特异性免疫分特异性细胞免疫和特异性体,液免疫两种类型,一般来说，在病毒感染,得到有效控制后,T,细胞介导的抗病毒细胞,免疫反应会逐渐减弱，而在病毒抗原诱导,后抗体的产生则会持续数月乃至数年,特异性抗病毒免疫,在抗原特异性抗病毒免疫过程中发挥主,要作用是抗体和,T,细胞，抗体能识别游,离的病毒

10、和病毒感染的细胞，能中和病,毒，也能通过补体介导的细胞毒作用或,ADCC,效应杀伤病毒感染的细胞。抗体,和病毒感染细胞表面的病毒糖蛋白的结,合还能抑制细胞内病毒基因的表达,1,特异性体液抗病毒免疫,病毒特异性抗体的主要作用在于预防病,毒的再次感染以及防止病毒扩散,2,特异性细胞抗病毒免疫,1,CD8+T,细胞的抗病毒作用,杀伤感染的细胞,分泌多种具有抗病毒作用的细胞因子,2,CD4+T,细胞的抗病毒作用,CD4+T,细胞是病毒抗体和,CTL,产生过,程中必须的辅助细胞，其本身也能产生,细胞因子发挥直接的抗病毒作用,在病毒感染中辅助病毒特异性,B,细胞,增殖和分化,在病毒感染过程中辅助,CTL,

11、的产生,IgM,IgG,的抗感染,作用,中和毒素,Tc,细胞直接杀伤,感染细胞,抗病毒免疫记忆,抗病毒,B,细胞免疫记忆表现为即使感染,已清除，仍能持续产生抗体。感染病毒,后或接种病毒疫苗后抗体的产生可持续,数十年,相反,T,细胞介导的抗病毒免疫效应阶,段持续的时间很短（仅数周），抗病毒,T,细胞免疫记忆依赖于记忆,T,细胞的产,生,机体在两种特异性免疫反应方面的差异,很有意义,持续或过量产生的细胞因子,对于免疫系统是有害的，而大量出现的,杀伤细胞则常引起免疫病理损伤,2,针对埃博拉病毒感染,是否可应用,细胞因子,等进行,人工被动免疫,治疗,人工被动免疫治疗是给人体注射含特异,性抗体如抗毒素等

12、制剂，使之被动获得,适应性免疫应答，以治疗或紧急预防疾,病的措施,细胞因子,细胞因子是重要的抗病毒分子，不同的细胞因子的,功能和机制均不同,I,型,IFN,能直接作用于邻近细胞的未感染细胞使之具,有抗病毒能力，因而能抑制病毒的复制,高浓度的,I,型,IFN,能抑制细胞的增殖,在病毒感染的早期,NK,细胞产生的,TNF,及,IFN,也,具有一定的抗病毒功能,TNF,还能促进,IL-12,诱导的,NK,细胞表达,IFN,IFN,是强的巨噬细胞激活剂，能通过此途径发挥其抗病,毒作用,细胞因子对疾病的治疗,1,细胞因子直接治疗：通过给予外源性,细胞因子治疗疾病。例如：应用,IFN,治,疗肿瘤及病毒感染

13、等,2,细胞因子拮抗治疗：用细胞因子受体,细胞因子受体拮抗剂或抗细胞因子抗,体治疗疾病,病毒免疫逃逸机制,1,限制病毒基因的表达,2,感染免疫特赦部位,3,逃避抗体的识别,4,逃避,T,细胞的识别,5,抑制细胞表面免疫分子的表达,6,阻碍抗原提呈,7,干扰细胞因子和趋化因子的作用,3,试对应用抗病毒血清治疗有效,的方案举例并解释其机制,案例,血清疗法曾用于,SARS,和拉萨热治疗，且获得了一,定的疗效。且,1976,年英国一位科学家实验操作意外感染埃博拉,病毒后，注射恢复期患者的血清后康复,机制,康复患者体内消灭病毒的同时，免疫系统会发生特,异性免疫反应，不仅能产生抗体，还能生成一部分记忆细胞

14、,它们会随着人体内环境的体液循环到达血液，存在于血清中,这种血清就是抗毒血清。将其注入同病种传染病患者体内,后，抗毒血清能发挥雷达的作用，识别病毒。且其中的特,异性的抗病毒抗体可以和患者体内的病毒进行中和反应达到治,疗的目的。因而抗病毒血清可协助感染者对抗病毒,注：此种利用恢复期患者血清的抗病毒血清疗法仍处于探索阶,段，并没有在人体得到验证，也没有被政府批准,人工被动免疫,采用人工方法向机体输入由他人或,动物产生的,免疫效应物,如,免疫血清,淋巴因子等,使机体立即获得免疫力，达到防治某种疾病的目的,其特点是产生作用快，输入后立即发生作用。但由,于该免疫力非自身免疫系统产生，易被清除，故免,疫作

15、用维持时间较短，一般只有,2,3,周。主要用于,治疗和应急预防,人工自动免疫,用人工接种的方法给机体直接输入,抗原性物质，刺激机体免疫系统产生特异性免疫应,答，从而增强抗病能力。需经过,14,周诱导期，可维,持较长一段时间。主要用于,预防,抗病毒血清主要用于治疗和紧急预防病毒,感染，属人工被动免疫,4,试列举本案例中使用埃博拉痊愈患者血清进,行治疗的注意事项，并分析该疗法是否真正有,效,A,该痊愈患者血清应进行何种筛查以确保其安,全性,B,该血清应为何时采取？为什么？其中的抗病,毒抗体为何种,Ig,C,应何时注射该血清效果最好？为什么,D,注射时应注意什么,E,该疗法是否可真正治疗埃博拉病毒感

16、染？最,有效的防治手段是什么,A,该痊愈患者血清应进行何种筛,查以确保其安全性,1,病毒抗原,阴,性,ELISA,法等检测,2,从患者标本中,未检出,埃博拉病毒,RNA,RT-PCR,等核酸扩增方法检测,3,从患者标本中,未分离到,埃博拉病毒,Vero,Hela,等细胞进行病毒分离,B,该血清应为何时采取？为什么？其中的抗,病毒抗体为何种,Ig,该血清应在患者痊愈后并被确认体内血清内,不再存在埃博拉病毒病原体后采取。因为此,时所取血清内不再有埃博拉病毒的病原体且,含有较多埃博拉病毒的相应抗体可以中和未,痊愈的埃博拉患者体内的病毒，以帮助患者,痊愈,人工被动免疫,其中的抗病毒抗体为,IgG,且该

17、抗病毒,IgG,抗,体在发病后,6,18,天出现，持续存在到发病,后,2,年以上,C,应何时注射该血清效果最好？为什么,越早越好，一旦发现病人患有埃博拉就应及,时注射痊愈患者血清，以防患者病情加重,D,注射时应注意什么,1,确保医用器械的安全性，即医用器械皆经过严,格的消毒,2,由于血清来自他人，其中可能存在一些异体蛋,白，故在使用前应作过敏试验,E,该疗法是否可真正治疗埃博拉病毒感,染？最有效的防治手段是什么,不能,目前缺乏特效治疗方法，主要是对症治疗和支,持治疗。且利用恢复期患者血清的抗病毒血清疗法,尚处于探索阶段，并没有在人体得到确切的验证,存在很多争议,治疗原则（无特效治疗措施,1,对症和支持治疗,2,注意水、电解质平衡，预防和控制出血,3,治疗肾、肝功能衰竭和出血,DIC,弥散性血管,内凝血）等并发症,4,控制继发感染,治疗,一般支持对症治疗：隔离患者。卧床休息，少渣易消化半,流质饮食，保证充分热量,病