医学免疫学：自身免疫性疾病

1、自身免疫性疾病 Autoimmune Diseases,自身免疫性疾病 免疫系统对自身成分发生免疫应答所致的疾病状态。 病理性； 与正常自身组织发生应答 免疫应答较强,自身免疫（Autoimmunity） 免疫系统对自身成分发生免疫反应的现象。 生理性 识别衰老或变性的自身抗原 不引起或只引起较弱的免疫应答,一、概念,二、自身免疫病的一般特点（General Features of Autoimmune Diseases),、患者血液中可测到高效价的自身抗体（autoimmune antibody, aAb ）或（和）自身反应性T细胞 （autoresponse T lymphocyte， a

2、T ） 、找到自身抗原； 、可复制出相应的动物模型； 、用aAb或（和）aT 可使疾病被动转移； 5、表现形式复杂多样；女多于男，老年多于年轻 6、 反复发作，慢性迁延； 7、 有遗传倾向。,三、自身免疫病的分类,Organ specific 器官特异性抗原的免疫应答引起 IDDM, insulin-dependent diabetes mellitus MS, multiple sclerosis Graves disease（突眼性甲状腺肿） Ulcerative Colitis Systemic (non-organ) specific 病变累及多种器官和组织 SLE, system l

3、upus erythrmatosus RA, rheumtoid arthritis,四、自身免疫病的免疫损伤机制以及典型疾病Mechanism and typical Autoimmune diseases,（一）自身抗体（aAb)引起的自身免疫性疾病,(1) Autoimmune Hemolytic Anemia（自身免疫性贫血) (2) Autoimmune thrombocytopenic purpura (自身免疫性血小板减少性紫癜) (3) Autoimmune neutropenia (中性粒细胞减少症) 方式,补体活化,ADCC,M 吞噬,细胞破坏,1 抗血细胞表面抗原抗体引起

4、的自身免疫病,2 抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫病,TSH ：促甲状腺激素,(1) Graves Disease,Anti-TSHR Ab: 激动型抗受体自身抗体,（2）重症肌无力（MG),骨骼肌进行性肌无力,anti-AChR Ab: 阻断型抗受体抗体,（二）自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病,System Lupus Erythrmatosus (系统性红斑狼疮，SLE),Antibodies(IgG) specific for DNA，dsRNA，ssRNA，组蛋白， 核蛋白，,多器官损伤,SLE 患 者 脸 部 的 蝴 蝶 斑,Rheumatoid Arthritis (类风湿

5、性关节炎，RA),Antibodies, generally IgM, called Rheumatoid Factor (RF) specific for the Fc portion of the patients own IgG molecules 女性多见。,Rheumatoid Factor （RF),IgM,变性的IgG,Fc,（类风湿因子）,（三）自身反应性T细胞介导的自身免疫病,CD8+CTL和Th1/Th17细胞都可对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病,1 Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) 胰岛素依赖性糖尿病 2 Multip

6、le Sclerosis (MS) 多发性硬化症 3 髓鞘碱性蛋白（MBP）特异性Th1/Th17细胞可引起小鼠实验 性变态反应性脑脊髓炎（EAE）,Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM， I 型糖尿病),Auto-reactive CD8+ CTL 抗胰岛细胞抗体 胰岛细胞损伤,缺乏胰岛素，糖代谢紊乱和血糖浓度增高 有遗传性，青少年发病 自身抗原：胰岛细胞膜蛋白、胰岛素、谷氨酸脱羧酶,NOD小鼠是I 型糖尿病的动物模型,Multiple Sclerosis (MS) 多发性硬化症,Th1 和Th17 cells specific for myel

7、in basic protein (MBP, 髓鞘碱性蛋白）,Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) (实验性自身免疫性脑脊髓膜炎，动物模型),Microglial cell: 小胶质细胞 Oligodendrocyte:少突胶质细胞,MS 患者中枢神经系统的实质性损伤,核磁共振,主要细胞免疫为主损伤,PDCD5tg小鼠减轻炎性细胞在中枢神经系统的浸润和脱髓鞘病变,Fast blue,H T细胞免疫缺陷； B细胞免疫缺陷； Mo/M和neutrophil免疫缺陷； 补体免疫缺陷。 SIDD: AIDS。,Major clinical ch

8、aracteristics of IDD,Infection （感染）,Tumor （肿瘤）,Autoimmune Disease （自身免疫病）,Inheritance tendency （遗传倾向）,一、 Primary immunodeficiency diseases,（一）B 细胞免疫缺陷 Deficiency of B Lymphocytes,B细胞发育受阻或活化障碍，体液免疫应答缺陷，不能针对胞外菌、病毒和寄生虫等产生抗体。,1、性联无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia, XLA), Bruton病,病因：位于X染色体的Btk（B cell t

9、yrosine Kinase)基 因突变，祖B、前B细胞基本正常，但不能向成熟B细胞分化。多见于男性婴幼儿。 特点：外周B细胞和浆细胞数量极少，血清IgG含量很低；T细胞数量基本正常，细胞免疫基本正常。,临床上反复化脓性细菌感染为特征,A B C,a1,a2,b,g,Bruton 病,X-linked agammaglobulinemia, XLA,2、选择性IgA缺陷(selective IgA deficiency),最常见的选择性Ig缺陷，IgA低，sIgA极低 IgG、IgM、IgE正常或略高； 易发生呼吸道及消化道感染； 少数伴有自身免疫病或超敏反应性疾病。,常染色体显性或隐性遗传，

10、预后好,3、性联高IgM血症（XLHM） X-linked high IgM syndrome, XLHM,病因：CD40L基因突变或表达障碍 T细胞表达CD40L缺陷，B细胞不能增殖和进 行Ig类别转换 特点： IgG、IgA含量极低，IgM偏高，多为自身抗体 表现：易发生胞外菌感染和机会感染。,罕见，X性联隐性遗传,（二） T 细胞免疫缺陷 Deficiency of T lymphocytes,以T细胞缺陷为主，患者反复发生致命性病毒、霉菌、分枝杆菌感染。,1、DiGeorge 综合症 （DiGeorge syndrome）,1 3，4咽囊发育障碍，胸腺、甲状旁腺等发育不全 2 T细胞数

11、量显著减少；B细胞数量正常，功能缺陷 3 胚胎胸腺移植治疗有效。,耳朵位置偏低 Fish mouth 眼间距宽,2 Defects in TCR signal transduction,CD3或缺失引起T细胞活化缺陷, T细胞应答缺陷. 2 ZAP-70缺陷，T细胞不能活化。,fyn,PLC,Ca+,ZAP-70,激酶链的信号整合,转录因子被活化,早期基因,IL-2基因,IL-2Ra基因,CD4,TCR,LCK,PI-3k,CD45,CD28,CD3,TCR信号转导 TCR signal transduction,3、HLA表达障碍 Defects in HLA gene expression

12、,HLA-II基因调控子突变导致II类HLA分子表达障碍，患者M、B细胞不表达II类HLA分子，也称裸淋巴细胞综合征。 CD4+T细胞发育障碍和功能缺失。 如果HLA-I分子表达障碍，CD8+T细胞发育障碍和功能缺失。,（三）联合免疫缺陷病(Combined Immunodeficiency Disease, CID),特点：T细胞和B细胞的免疫联合缺陷； 症状：婴幼儿期无法控制的反复感染，预后较差。,1、重症联合型免疫缺陷Severe Combined Immunodeficiency，SCID,特点：细胞和体液免疫联合缺陷； 遗传方式：性联或常染色体隐性遗传； 症状：婴幼儿期无法控制的反复

13、感染； 治疗：早期的骨髓移植。 发病率：10万-50万/年,（1） X-性连锁重症联合免疫缺陷病 （XLinked SCID, XSCID）,特点：T细胞和NK细胞数量减少 体液免疫缺陷 原因： IL-2R 链基因突变,X-linked SCID, XSCID （ IL-2R g链缺失）,IL-2、IL4、IL7、IL9、IL15因子不能发挥生物学功能,胸腺细胞 NK细胞,David: X-SCID,1971-1984,Bubble-boy（性联重症联合免疫缺陷，XSCID） 13岁死亡（1971-1984）死于失败的骨髓移植,（2） 腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷,AD

14、A或PNP缺失导致dATP或dGTP在细胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段。 T、B、NK细胞数量极少,ADA：腺苷脱氨酶 PNP：嘌呤核苷磷酸化酶,Ashanti de Silva, Now 13, was the first patient to be treated with gene therapy.,重症联合免疫缺陷的基因治疗 腺苷脱氨酶基因治疗(1990),FDA批准的人类历史 上的首次基因治疗： 在ADA缺失患者身上进行。 缺点：引起肿瘤,SCID鼠是研究免疫缺陷的重要模型,（四）单核巨噬细胞和粒细胞缺陷 （Deficiency of

15、Monocytes, Macrophages and neutrophil ）,Mo/M、 Neu为天然免疫应答的主要效应细胞,1、先天无嗜中性粒细胞血症 （congenital neutropenia),病因：G-CSF基因突变或表达障碍 表现：外周血中性粒细胞低于200个/毫升，出 生一个月后出现各种细菌的反复感染。,2、白细胞粘附障碍（Leukocyte adherence deficiency, LAD),病因：CD18基因突变，LFA-1、CR3和CR4缺陷。 表现：部分调理作用缺陷； 免疫细胞穿过血管进入炎症部位缺陷； Th与APC、CTL/NK与靶细胞间的作用缺陷； 反复感染,3

16、、 白细胞趋化障碍 （Defects in leukocyte chemotaxis),又称为懒惰白细胞综合症（lazy-leukocyte syndrome)。 病因：趋化因子受体基因突变或缺失。 表现：中性粒细胞对C5a等无反应， 反复发生化脓性细菌感染。,二、Acquired Immunodeficiency Disease (AIDD),Acquired Immune Deficiency Syndrome 获得性免疫缺陷综合征 AIDS 艾滋病,caused by Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection,AIDS是一种传染病 传染源：

17、HIV携带者和AIDS患者 传播途径：,（一）概述,全世界每天大约有 16,000 名新的HIV 感染者 其中90% 以上出现在 发展中国家 约2000名 是15 岁以下的儿童 在成人感染者中, 40% 是女性 ，15% 是年龄在15-25 岁. 全球每年200万人因艾滋病死亡，其中170万在撒哈拉以南非洲地区。 1988年1月，WHO将每年的12月1日确定为世界艾滋病日,AIDS 统计,1981年在美国发现首例艾滋病患者 中国在1985年报告首例艾滋病患者,（二）HIV的分子特征,(三) AIDS的发病机制,Receptor of HIV: CD4 Co-Receptor of HIV :

18、CCR5 or CXCR4,CD4+T细胞是HIV攻击的主要靶细胞, MoM、Dc等 也可被感染。,CD4,CD4,CD4,HIV,CCR5,CCR5,趋化因子,突变 CCR5,T cell, macrophage,1 HIV 进入 CD4+ cells,HIV and AIDS,协同受体与HIV感染 CCR5 和CXCR4是趋化因子受体 带有纯合子突变CCR5 分子的细胞不被HIV感染 高加索人种中有百分之一 非洲没有 带有杂合子突变CCR5分子的个体，其发展为AIDS较缓慢,2 HIV 损伤免疫细胞的机制,CD4+ T Cells,为什么CD4+T 细胞在消失?,1)病毒出芽导致细胞被破坏

19、,CD4+ T cells,直接杀伤,Un-infected CD4 +T Gp120 -,2) Cell fusion,Infected CD4+ Tcell Gp120 +,为什么CD4+T细胞在消失？,细胞融合形成多核巨细胞，加速细胞死亡,3) CTL介导的细胞毒作用,为什么CD4+ T 细胞在消失?,CD4+ CELL,病毒抗原,4）游离的Gp120结合CD4 抗原，针对GP120产生的抗体与其结合，补体介导溶解,为什么CD4+ T 细胞在消失?,为什么CD4+ T 细胞在消失?,5) ADCC 效应： AIDS 相关的抗体与激活的CD4+ T 细胞表面的病毒抗原结合 6）HIV编码的

20、超抗原引起携带某些型别TCRV链的 CD4+T细胞死亡 7) HIV 诱导细胞凋亡，FAS-FASL途径,HIV感染的其他细胞,RBC, Macrophage, B细胞、DC、NK 肠道和阴道的上皮细胞，大脑的内皮细胞 星形胶质细胞, 少突胶质细胞,HIV逃逸免疫攻击机制,HIV抗原表位频繁发生变异 DC、RBC等为庇护所 潜伏感染,3 HIV诱导的免疫应答,HIV感染机体后，进行性破坏机体的免疫系统，但 在病程的不同阶段，机体免疫系统可通过不同应答 机制以阻止病毒的复制。,体液免疫应答,中和抗体：针对病毒包膜蛋白（CD4结合部位） 效价低，具有毒株特异性，无交叉反应性 抗gp120和gp41抗体：IgG， 通过ADCC杀伤靶细胞,抗P24蛋白抗体：与疾病进展有关,体液免疫应答,细胞免疫应答,CD8+T细胞应答：激活的CD8+T细胞杀伤HIV感染的靶细胞(细胞凋亡机制）， 抑制HIV在CD4+T细胞中复制。 在急性期，机体不断产生特