系统性血管炎诊治进展 梅长林-

1、系统性血管炎诊治进展,梅 长 林 解放军肾脏病研究所 第二军医大学长征医院肾内科,目 录,概述 病因与发病机制 分类 临床表现与诊治,血管结构分层,血管结构分层,血管结构分层,血管结构分层,定 义,血管炎（Vasculitis）是一组由于免疫功能紊乱引起的以血管炎症及破坏为主要病理改变的异质性疾病,定 义,血管炎可导致血管局部形成血管瘤，或狭窄甚至闭塞，从而导致血管供血区供血不足，出血或梗死。,流行病学,流行病学调查的资料主要来源于欧洲 总体年发病率为39141.54/百万成年人口 最常见的原发性血管炎为巨细胞动脉炎、WG、MPA和CSS,相对构成比,年龄、性别分布,除多发性大动脉炎和巨细胞动

2、脉炎以女性多见外，其他疾病均为男性略多于女性，或无明显性别差异。 50岁以上患者：50岁以下患者5：1,年龄、性别分布,PAN、WG等发病高峰期在50多岁 川崎病发生于儿童期 多发性大动脉炎以青年发病为主，40岁以上很少发病 过敏性紫癜绝大多数发生于47岁的儿童 巨细胞动脉炎发生于60岁以上的老年人，随年龄的增加发病率增加，80岁以上发病率是60岁的630倍。,目 录,概述 病因与发病机制 分类 临床表现与诊治,病 因,遗传因素 环境因素 病原体：细菌、病毒、立克次体等 药物：D-盐酸青霉胺、丙硫氧嘧啶、白三烯拮抗剂等,发病机制,血管直接感染 奈瑟菌感染 结核 梅毒 疱疹病毒性血管炎,发病机制

3、,免疫损伤 免疫复合物介导 过敏性紫癜 冷球蛋白血症性血管炎 狼疮性血管炎 类风湿性血管炎,免疫复合物介导的血管炎发生示意图,发病机制,免疫损伤 抗体介导 Goodpastures综合征 Kawasaki病,发病机制,免疫损伤 ANCA相关 WG CSS MPA,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA),P-ANCA：核周型 抗髓过氧化物酶 MPO-ANCA,C-ANCA：胞质型 抗蛋白水解酶3 PR3-ANCA,与ANCA相关的血管炎,ANCA相关血管炎发生机制示意图,LAMP-2与ANCA相关性血管炎,溶酶体相关膜蛋白2（Lysosome Associated Membrane Protein 2

4、, LAMP-2 ），又称CD107b 激活的血小板及内皮细胞膜表面均有表达，在中性粒细胞中表达于细胞内含PR3/MPO的囊泡表面 作用尚不明确,LAMP-2与ANCA相关性血管炎,Kain等提出分子拟态是ANCA阳性的寡免疫复合物性FNGN患者发病的基础，而发病过程中涉及的抗原并非PR3/MPO，而是LAMP2. 在寡免疫复合物性FNGN患者体内，抗LAMP-2抗体水平 升高.,Kain R, et al. J Exp Med. 1995,LAMP-2与ANCA相关性血管炎,大鼠静脉注射兔抗人LAMP2免疫球蛋白后，所有的大鼠均发生严重肾损害 22 24h后即发生局灶性毛细血管坏死 21 4

5、8h后出现新月体肾炎 对照组注射非特异性兔抗人抗体后无改变,Kain R, et al. Nat.Med . 2008,发病机制,免疫损伤 T细胞介导 TA（GCA） Takayasu arteritis WG CSS Kawasaki disease,发病机制,机制不明 巨细胞动脉炎 结节性多动脉炎,，与发病相关； 可能相关； 只在效应期可能相关； 不相关； a HBV相关时,目 录,概述 病因与发病机制 分类 临床表现与诊治,分 类,根据受累血管大小分类,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill，1994）,大血管 巨细胞（颞）动脉炎 Takayasu动脉炎 中血管 结节性多动脉炎（经

6、典型结节性多动脉炎） Kawasaki 病 小血管 韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG） 显微镜下多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） 变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS） 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎,Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,肾脏与血管炎,肾脏与血管炎,J. C Jennette et al. NEJM 1997,绝大多数新月体性肾炎及成人寡免疫复合物性系统性小血管炎均与ANC

7、A相关。,目 录,概述 病因与发病机制 分类 临床表现与诊治,Henoch-Schnlein purpura,多见于儿童和青少年，2岁以下儿童罕见 发病率约1020/10万 男:女 = 21 病变主要累及毛细血管壁,Henoch-Schnlein purpura,病因 感染：支原体、柯萨奇病毒、链球菌感染等 药物：万古霉素、链激酶、双氯芬酸、卡托普利等 其它：食物、寒冷刺激、骨髓增生异常综合征、小细胞肺癌等,Henoch-Schnlein purpura,发病机制 免疫复合物多聚IgA沉积于肾脏、肠系膜及皮肤，通过激活补体旁路系统而造成组织免疫损伤 IL-1通过自分泌或旁分泌的形成影响肾小球系

8、膜细胞的功能 血管内凝血机制，血栓形成参与HSPN的发病,Henoch-Schnlein purpura,肾外表现 皮疹 关节肿痛：1/22/3患者可出现，膝关节、踝关节多见 胃肠道症状：1/3病人出现阵发性腹部绞痛，脐周为主 神经系统：脑出血、神经炎、头痛、一过性偏瘫、癫痫发作 心血管系统：心肌炎,Henoch-Schnlein purpura,肾脏表现：约30%患者出现 血尿 蛋白尿：程度不等，多为中等量 浮肿 高血压 肾功能异常,Henoch-Schnlein purpura,HSPN 分型（ISKDC）,根据光镜分为以下6型 微小病变 单纯性系膜增生，不伴毛细血管襻局灶性改变及新月体

9、a：局灶节段性系膜增生 b：弥漫性系膜增生 局灶或弥漫性系膜增生，50%新月体 局灶或弥漫性系膜增生，50%75%新月体 局灶或弥漫性系膜增生，75%新月体 膜增殖性肾小球肾炎,1990年美国风湿病学院 (ACR) HSP诊断标准,符合上述4条中2条或2条以上者可诊断本病，敏感性为87.1%，特异性为87.7% 缺憾：未提及肾损害表现,Henoch-Schnlein purpura,一般治疗 消除致病因素 控制感染 必要时给予抗组胺药物 Vit C及Vit P改善毛细血管脆性 抗凝治疗：肝素 100200U/kgd,Henoch-Schnlein purpura,抑制免疫治疗 激素 泼尼松 1

10、2.5mg/kgd，14 weeks CTX 0.51.0g/m2，隔月1次 AZA 50mg tid CysA,激素是否能够预防HSPN的发生：7项回顾性研究,Acta Pdiatrica，2009,激素是否能够预防HSPN的发生：5项RCTs,Acta Pdiatrica，2009,其中，3项RCTs研究认为，与抗凝治疗相比，激素并 不能降低HSPN的发生率,Henoch-Schnlein purpura,预后 预后大多良好，病程一般36个月 只有关节及皮肤症状者病程较短，腹部症状明显者病程较长 并发肾炎进展为肾功能衰竭，或有脑部病变并发脑出血者预后严重,Wegners granuloma

11、tosis,韦格纳肉芽肿(Wegener granulomatosis，WG)特征为全呼吸道的肉芽肿性病变，伴有累及中等血管及小血管的坏死性血管炎和肾小球肾炎。,Wegners granulomatosis,发病高峰为3050岁 男 : 女3 : 2 典型的韦格纳肉芽肿三联征是指累及上呼吸道、肺及肾的病变，无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿,Wegners granulomatosis,病因 病因尚未明确，由于冬春季多发，可能与微生物感染有关 HLA-DRI和HLA-DQw7阳性的患者中WG有较高的发生率,Wegners granulomatosis,发病机制 c-ANCA高度相关（7080

12、%）,c-ANCA,血管内皮细胞 CD4+淋巴细胞 多型核细胞,IL-2,TNF-,直接反应,释放炎症介质,Wegners granulomatosis,临床表现：本病可分为周身型和局限型（不完全型） 周身型 呼吸系统：持续性上呼吸道感染或副鼻窦炎 皮肤：约60%患者出现，表现为紫癜、缺血性溃疡和皮下结节 不同程度的肾脏损害：血尿、蛋白尿、肾功能减退 神经系统：约1/3的患者出现，表现为昏迷、偏瘫、脑干病变等 五官：约2/3的患者有眼部症状，可表现为角膜炎、巩膜炎 其它：消化系统、心脏受累、关节受累等,Wegners granulomatosis,临床表现：本病可分为周身型和局限型（不完全型）

13、 局限型 型：上呼吸道与肺部病变为主，此型常不伴肾脏损害 型：以鼻咽、口腔或眼病变为主 型：此型以中枢神经系统、皮肤损害或网状内皮系统增生为首发症状,Wegners granulomatosis,Wegners granulomatosis,Wegners granulomatosis,1990年美国风湿病学院 (ACR) WG诊断标准,符合2条时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。 对有以下情况者应反复进行活组织检查： 1. 不明原因的发热伴有呼吸道症状； 2. 慢性鼻炎及副鼻窦炎伴有粘膜糜烂或肉芽组织增生； 3. 眼、口腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有游走性结

14、节状阴影或空洞； 4. 皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等；肾活检阳性。,Wegners granulomatosis,一般治疗 控制感染：甲氧苄啶 加强局部治疗：上颔窦穿刺引流、局部热敷、超短波、红外线等 对症支持,Wegners granulomatosis,免疫抑制治疗 激素：泼尼松 12mg/kgd 46周；1015mg/d 维持 CTX：23mg/kgd 口服；0.5-1.0g/m2 静滴 AZA：1.52mg/kgd 联合用药 Pred + CTX 诱导缓解， AZA维持治疗 AZA 200mg/d + Cys A 0.5mg/d,Wegners granulomatosis,其它治疗

15、 丙种球蛋白：0.5 gm/kgd TNF-拮抗剂：Etanercept（WGET研究，2005）、Infliximab（类克）、Adalimumab 抗B细胞抗体：Rituximab 375mg/m2/week vd,WGET研究，2005,随机、双盲、对照研究 Etanercept vs 对照药物 所有患者均接受标准激素诱导缓解治疗，重症患者甲强 1.0 g/d 3d 冲击治疗,Arthritis Rheumatism，2005,WGET研究，2005,Allergology Int. 2007,WGET研究，2005,结论 缓解率： Etanercept组与对照组区别不大（70% vs

16、75%） 复发率： Etanercept组与对照组相同（均为57%） 不良事件发生率： Etanercept组与对照组区别不大（56% vs 57%）,Allergology Int. 2007,Wegners granulomatosis,预后 联合应用糖皮质激素和环磷酰胺，缓解率在90%以上，4年存活率为85% 多死于肾功能衰竭，也可死于继发感染与咯 血,Microscopic polyangiitis,主要累及小血管 任何年龄均可发病，以4050岁最常见 发病率为1/10万3/10万人 男女比为11.81,Microscopic polyangiitis,病因 病因不明 可能与过敏因素如

17、异种蛋白、细菌、药物有关,Microscopic polyangiitis,发病机制 ANCA和中性粒细胞介导的内皮细胞损伤 抗内皮细胞抗体的作用 细胞免疫介导的内皮细胞损伤,Microscopic polyangiitis,临床表现 全身症状：发热、乏力、厌食、关节痛和体重减轻 皮肤表现：紫癜、充血性斑丘疹、网状青斑 肾脏损害：蛋白尿、血尿，进行性肾功能减退 肺部损害：约1/2的MPA患者发生肺泡毛细血管炎，12%29%的患者有弥漫性肺泡出血,Microscopic polyangiitis,临床表现 神经系统：20%30%的MPA患者有神经系统损害症状，其中约57%出现多发性单神经炎或多神

18、经病变，另约11%的患者可有中枢神经系统受累，常表现为癫痫发作 消化系统：消化道出血、胰腺炎、肠缺血引起的腹痛 其它：心包炎、心肌梗死、视网膜出血、巩膜炎等,Microscopic polyangiitis,Microscopic polyangiitis,Microscopic polyangiitis,Microscopic polyangiitis,一般治疗 控制感染 加强营养 改善微循环等,Microscopic polyangiitis,免疫抑制治疗 诱导治疗 激素冲击 维持治疗 激素+CTX（首选） 硫唑嘌呤+甲氨蝶呤 防止复发,Microscopic polyangiitis,诱

19、导治疗 甲泼尼龙 7mg/kgd 3d 维持治疗 Pred 4060mg/d CTX 0.51g/m2/月 vd 0.2g iv qod 0.1g p.o. qd AZA 1mg/kgd，总量不超过2.5mg/kgd MTX 1025mg/w,Microscopic polyangiitis,其它治疗 静脉丙种球蛋白 400mg/kgd 57d 血浆置换,Microscopic polyangiitis,预后 经治疗，90%能得到改善，75%能完全缓解，约30%在12年后复发 2年和5年生存率大约为75%和74% 主要死亡原因是不能控制的病情活动、肾功能衰竭、继发感染以及肺脏受累 ANCA的滴

20、度与病情活动相关性较差,BVAS积分系统,分为9大类或系统（63） 全身非特异性表现（3） 皮肤（6） 粘膜（6） 耳鼻喉（6） 肺（6） 心血管（6） 胃肠道（9） 肾脏（12） 神经系统（9）,耳鼻喉 无0 鼻分泌物/鼻堵2 鼻窦炎2 鼻出血4 鼻痂4 外耳道溢液4 中耳炎4 新发听力下降/耳聋6 声嘶/喉炎2 声门下受累 6,BVAS达到25即为高危,ANCA相关性血管炎治疗策略,诱导缓解,长期保护肾功能 减少复发,维持治疗,尽快控制炎症 争取完全缓解,减少副作用,EUVAS-European Vasculitis Study Group,诱导缓解治疗（初始治疗）,EUVAS-CYCLO

21、PS研究 CTX：口服与静脉 EUVAS- CYCAZARAM研究 CTX vs AZA EUVAS-NORAM研究 CTX vs MTX,Allergology Int. 2007,EUVAS-CYCLOPS研究,RCT 非致命性小血管炎患者（Scr 150500umol/L） 诱导缓解治疗 静点CTX与口服CTX比较 实验组（N=80）： 激素+ 间断静滴CTX 对照组（N=80） ：激素+ 每日口服CTX,Allergology Int. 2007,避免口服环磷酰胺治疗 疗程不宜过长 不推荐单独使用激素 可有效防止复发,EUVAS-CYCLOPS研究,Allergology Int. 2

22、007,EUVAS-CYCAZARAM研究,RCT 144名WG或MPA患者 未使用过激素和细胞毒药物 CTX vs AZA,Allergology Int. 2007,EUVAS-CYCAZARAM研究,Allergology Int. 2007,EUVAS-CYCAZARAM研究,结论 两者治疗效果相当 复发率相当（AZA：16%，CTX：14%） 不良事件发生率相当（AZA：11%，CTX：10%）,Allergology Int. 2007,EUVAS-NORAM研究,RCT 95名WG或MPA患者（Scr150umol/L） 未使用过激素和细胞毒药物 CTX vs MTX,Aller

23、gology Int. 2007,EUVAS-NORAM研究,Allergology Int. 2007,EUVAS-NORAM研究,结论 6个月缓解率：两者相似 复发率：MTX （70%）CTX（47%） 不良事件：CTX 白细胞减少 MTX 肝功能异常,Allergology Int. 2007,Churg-Strauss syndrome,主要累及中、小动脉 任何年龄均可发病，3040岁最常见，发病率随年龄增加而增加，60岁左右发病率最高，病因不明 发病率为0.42/100万 男女=21 约50%患者发生肾脏病变,Churg-Strauss syndrome,发病机制 免疫复合物介导的型

24、变态反应 IgE介导的型变态反应 致敏T细胞介导的型变态反应,Churg-Strauss syndrome,临床表现 前驱期 持续数年 发热、呼吸道过敏症状 血管炎期 消瘦、腿部肌肉痉挛性疼痛（腓肠肌多见）、咳嗽、咯血、紫癜等 肾脏损害较轻微，极少进展至肾衰竭 血管炎后期 类似于前驱期，表现为严重的哮喘以及血管炎继发性改变,Churg-Strauss syndrome,Churg-Strauss syndrome,1990年美国风湿病学院 (ACR) CCS诊断标准,符合以上标准4条或4条以上者可确诊 ，诊断的敏感性为85%，特异性为99.7%,Churg-Strauss syndrome,治

25、疗 哮喘可用肾上腺能兴奋药，但血管炎期禁用 激素反应良好 轻症患者 泼尼松 4060mg/d 重症患者 甲泼尼龙 0.51.0g 35d 冲击治疗后口服泼尼松 细胞毒药物：单用激素效果不佳时 CTX AZA 血浆置换 TNF受体拮抗剂,Churg-Strauss syndrome,预后 存活期为6个月15年，平均9年 1年存活率为92%，5年存活率为62% 多死于充血性心力衰竭和心肌梗死,Polyarteritis nodosa,累及中、小动脉 可发生于任何种族和任何年龄，平均发病年龄为5060岁 发病率为4.69/100万，HBV患者中发病率明显增高为77/100万 男女发病率之比21,Po

26、lyarteritis nodosa,病因 大部分病因不明确 1/3可能与HBV感染有关 其它病毒：人免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、副病毒B19等 也可由药物所致高血压引起,Polyarteritis nodosa,发病机制 细胞因子介导的内皮损伤 抗内皮细胞抗体介导的内皮损伤 T细胞介导的免疫损伤 乙肝病毒抗原诱导的免疫复合物介导的内皮细胞损伤。,Polyarteritis nodosa,临床表现 全身症状：发热、乏力、体重减轻等 皮肤表现：约25%52%，表现为紫癜、网状青斑、坏死等 关节和肌肉表现：约46%63%，表现为关节炎、肌肉痛 肾脏表现：约45%83%，主要表现为血管性肾病，如梗死等

27、，肾小球肾炎少见 肺脏表现：肺部浸润、结节、空洞或间质纤维化,Polyarteritis nodosa,临床表现 神经受累：约36%72%，周围神经多见，下肢上肢，表现为神经分布区的麻木、疼痛，中枢受累可表现为头痛、癫痫等 消化系统：腹痛、腹泻、消化出血和肝功能异常 心脏受累：主要是冠状动脉炎引起的心绞痛、心律失常，严重者则可发生心肌梗死、心力衰竭，心包炎罕见,Polyarteritis nodosa,Polyarteritis nodosa,Polyarteritis nodosa,Aneurysm,Infarct,Polyarteritis nodosa,Polyarteritis nod

28、osa,1990年美国风湿病学院 (ACR) PAN诊断标准,符合以上标准3条或3条以上者可确诊 ，诊断的敏感性为82.2%，特异性为86.6%,Polyarteritis nodosa,治疗 无HBV感染 激素首选 泼尼松 1mg/kgd 重症患者 甲泼尼龙冲击 15mg/kgd3d,Polyarteritis nodosa,无HBV感染 细胞毒药物 CTX 0.6g/m2/月 vd 12月,Polyarteritis nodosa,细胞毒药物何时用？,Guillevin等建议如果患者存在下列5个危险因子(Five factors score，FFS)中的任何一个时就应同时加用细胞毒药物治疗

29、：蛋白1g/d；肾功能不全(Cr140mol/L)；心肌病；胃肠道病变；中枢神经系统病变。,Polyarteritis nodosa,治疗 有HBV感染 抗病毒治疗：阿糖腺苷，-干扰素 血浆交换 激素 只在控制重要脏器的病变时短期使用,Polyarteritis nodosa,HBV相关的PAN经抗病毒+激素+血浆交换治疗后生存曲线,Month,Lhote F, et al , Medicine .1995,Polyarteritis nodosa,预后 预后取决于是否有内脏和中枢神经系统的受累及病变及严重程度 未经治疗者5年生存率15%，单用激素治疗5年存活率为48%57%，激素+细胞毒药物

30、治疗5年存活率在50%80% 复发率为10%,Giant Cell Arteritis,体内任何较大动脉均可受累 多发于老年人，平均发病年龄70岁(5090岁)。 男：女 = 1：2 病因未明，GCA的一级亲属中发病较多，且多为HLA-DR4和CW3，提示其基因易感性,Giant Cell Arteritis,发病机制 在炎症的颞动脉壁层内有免疫球蛋白沉积，浸润的炎症细胞以T细胞为主，此外，标本中IL-2、IFN-mRNA水平升高，均提示发病中存在T细胞依赖的免疫病理反应,Giant Cell Arteritis,临床表现 头痛：最常见，为一侧或两侧颞部、前额部或枕部的张力性疼痛或浅表性灼痛

31、皮肤损害：受累头皮可因缺血而发炎肿胀 其他颅动脉供血不全症状 其他动脉受累表现 中枢神经系统：抑郁、记忆减退失眠,Giant Cell Arteritis,明显的肾损害少见 Elling等报道了一例累及肾内所有中小动脉，表现为严重肾衰竭及多肌痛的GCA Canton等报道一例合并局灶坏死性肾小球肾炎的典型GCA Truong等报道GCA合并膜性肾病的病例,Giant Cell Arteritis,Giant Cell Arteritis,Giant Cell Arteritis,1990年美国风湿病学院 (ACR) GCA诊断标准,符合以上标准3条或3条以上者可确诊 ，诊断的敏感性为93.5%

32、，特异性为91.2%,治疗 激素：泼尼松 3050mg/d 细胞毒药物 CTX AZA MTX 雷公藤多甙 NSAIDs,Giant Cell Arteritis,Takayasus arteritis,主要累及主动脉及其主要分支 年轻女性多见，男：女 = 1：3.210,Takayasus arteritis,病因 感染：梅毒、结核 内分泌异常 代谢异常 遗传：HLA-13，DR7,Takayasus arteritis,发病机制 自身免疫学说 内分泌异常：雌激素分泌过多 在家兔试验中长期应用雌激素后可在主动脉及其主要分支产生类似大动脉炎的病理改变 遗传因素,Takayasus arteritis,根据病变部位可分为以下4型： 臂动脉型(主动脉弓综合征) 胸腹主动脉型 混合型 肺动脉型