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文档简介

1、第十五章 生殖与发育毒理学Reproductive 剂量过低则无任何反应; 能引起畸形出现的剂量范围（致畸带）比较窄。,16,药物的致畸带,4、种属和个体差异： 一种药物对某几种动物有致畸作用，另几种则无; 致畸作用相似，但强度不同; 致畸作用完全不同; 同一种动物，不同品系反应也有差异。,18,第四节生殖毒性试验,19,目的： 反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响; 预测其可能产生的对亲代生殖机能的不良影响; 预测对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。 意义： 限定临床研究受试者范围; 降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险。,20,试验方案：三段试验 一般生殖毒性试

2、验（生育力与早期胚胎发育毒性试验)I段，SegI）： 在交配前给药，目的是评价生殖细胞接触受试物后对受胎能力、生殖系统及子代有无不良影响（形态学检查和功能检测）；,21,致畸敏感期毒性试验(胚胎胎仔发育毒性试验)（II段，Seg II ）： 在胚胎的器官发生期给药，旨在揭示受试物可能的胚胎毒性和致畸性； 围产期毒性试验（III段，SegIII）：在围产期和哺乳期给药，以提供受试物对胎仔出生后生长发育影响的资料。,22,三段试验给药时间：,Seg I,结果的评价 ： 1、受试物的特点 受试物的药学特点; 药效学、药代动力学和其他毒理学研究的结果，特别是长期毒性试验和遗传毒性试验结果; 临床试验受

3、试者人群特征以及已取得的临床研究的结果。,2、生殖毒性和致畸试验的结果： 致畸作用成立的条件：经统计学检验， 畸形模型的建立和致畸率增加 胎鼠死亡率增高 胎重降低 有剂量效应关系； 在评价雄性生殖毒性时，重点应注意睾丸病理组织学检查结果及是否有剂量效应关系。,3. 所用动物的自然畸形发生情况和生物体变异现象 每一个剂量组中有足够数量的动物; 设立适当的对照组; 若在一种动物出现致畸作用，最好在另一种动物再进行试验; 对于创新药，最好采用二种动物，这样就比较稳妥 。,4. 注意人类实际接触剂量、接触时间和使用的人群 就药品来讲，若临床用量远远低于致畸剂量，可考虑保留，如阿斯匹林、维生素A； 抗肿瘤药 老年人用药。,第五节进展与挑战,28,进展,研究技术水平纵深化：分子毒理学研究、基因毒理学研究，重视毒性机制的研究 生殖毒性研究功能化：注意到功能性毒性反应 生殖毒性研究人群化：人群的流行病方法研究,29,挑战,促孕、保胎、催乳中药的生殖毒性研究 生物技术药品作为药物分类中不可或缺的一部分，是否该纳入研究范畴？ 基因治疗

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