临床药物代谢动力学

1、1.药物代谢动力学(Pk):用动力学原理阐明药物的体内过程，即定量研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄随时间变化的动态规律，而这种复杂的动态规律可以用较简单的数学公式来描述，即研究机体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学2.临床药物代谢动力学：是用药物代谢动力学原理研究人体对药物的作用，理解药物在人体内的吸收分布代谢排泄随时间变化规律，阐明内部因素（生理病理遗传），外部因素（药物剂型给药方式及食物）与药效之间的关系3.治疗药物监测TDM：以药物代谢动力学，药效学理论为基础，应用现代分析技术，测定体液药物浓度，研究药物浓度与疗效和毒性之间的关系

2、，为临床设计和调整给药方案，实现给药方案个体化提供科学依据。4.首过效应：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原型药物量减少的现象。5.蓄积：药物与某些组织具有特殊的亲和力，长期连续用药在机体的某些组织中药物浓度有逐渐升高的趋势称蓄积。6.肝肠循环：在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉血7.房室模型：将给药对象看做一或多个容器的结合，房室代表其中的容器。各房室间存在药物交换，一段时间后房室间达到动态平衡，同时药物通过代谢和排泄，经其中一个或多个房室排出体外。8.表观分布容积：假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物

3、按血中浓度溶解时所需的体液总容积Vd=x/c。9.负荷剂量：为了加快滴注要达到的目标浓度，可在滴注的同时静脉注射一个人负荷剂量，使得药物比较快的达到并维持在有效浓度的治疗窗内。10.肾清除率：肾脏在单位时间内能够将多少容量血浆中所含的某物质完全消除出去，这个被完全消除的某物质的血浆容积就是该药物的血浆清除率。11.稳态血药浓度Css：滴注速率K。为一恒定值，输液开始时药物的消除小于滴注体内药物浓度逐渐增加，当两速度相等时血药浓度进入稳态的Css,即Css=K。/kv=K。/CL12.药物相互作用：指几种药物同时或前后序贯应用时，药物原有的理化性质，机体对药物的作用（药动学）或药物对机体的作用（

4、药效学）发生改变。13.遗传药理学：是研究药物处置和反应个体差异遗传机制的一门新兴学科。不包括制剂因素或机体病理状态引起的反应异常。 14.表型：在环境影响下基因型所产生的机体的物理表现和可见性状，具有可见的表现或可以定量的生物学指标。15.基因型：个体所拥有的一对等位位点的类型被称作基因型。基因型不同其表型不一定不同。16.多态性：自然界中同种生物群体某些特征存在两种以上变异型的现象，称为多态性。不同表型称表型多态性，不同基因型称为基因多态性。17.单核苷酸多态性SNP：指DNA序列上发生的单个核苷酸碱基之间的变异，且在人群中变异的发生频率大于等于1%18.单体型：位于染色体上某一区域的一组

5、相关联的SNP等位位点称作单体型19.群体药代动力学：即药物动力学的群体分析法，是将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律的药物动力学分支学科。其主要优势体现在两个方面：分析变异能力，分析稀疏数据能力。20治疗窗（TW）：在最低有效浓度至最大安全浓度区间内浓度范围常被称为该药物的治疗窗也称治疗浓度范围。在这个浓度范围内人们所希望的临床反应概率相对较高，毒性反应概率相对较低。21.MRT：药物体内平均驻留时间，药物分子在体内停留时间长短不一，MRT反应其平均水平。22.药物代谢性相互作用：是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节发生相互作用，结果使疗

6、效增强甚至产生不良反应，或者疗效减弱甚至疗效失败。23.鸡尾酒体内探针试验：同时给予多种低剂量的探针底物，测定生物样本每个探针底物的代谢比同时获取多种药物代谢酶的活性信息。probe探针：只能被某一CYP450酶代谢的物质。在多剂量的实验药物给予前后应用鸡尾酒体内探针试验，可以明确对一些临床意义突出的药物代谢酶是否有抑制作用，预测与相应代谢酶的底物发生相互作用的可能。该法省时经济，但要求探针底物灵敏专属，探针间无相互作用，分析方法专属性强。24.米氏方程：E=E。+EmaxC/（EC50+C）其中E。为药理反应的本底水平Emax为给药后可能得到的反应的最大增量EC50为药物与受体亲和常数Q的倒

7、数，也可看作当药效达Emax一半时药物浓度的值。Emax反映机体对于药物反应能力EC50代表机体对于药物的敏感程度。25.Sigmoid模型：希尔模型：Hills方程 E=E。+EmaxCr/(ECr50+Cr) r称作形状因子，其值在1附近变动，是反应S形曲线斜率的参数r的加入使得Sigmoid模型比米氏模型更准确表述浓度与效应之间的定量关系。1.细胞通道：药物借助其脂溶性和膜内蛋白的载体作用穿过细胞的过程。细胞旁路通道：一些药物如小分子药物经细胞连接处的微孔进入体内的过程。2生物利用度：强调反应药物被吸收进入体循环的速度与程度。生物等效性：以药动学参数为指标，比较同一种药物相同或不同剂型的

8、制剂，在相同的实验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。3.主动转运的特点：1.逆浓度梯度转运；2.需要有载体参与；3.需要消耗能量，4.转运速率及转运量与载体的量和活性有关；5.结构类似物会产生竞争性抑制作用；6.具有结构特异和部位特异性4.一室开放模型基于：1.药物进入血液循环后，迅速分布到各个组织和器官，达到动态分布平衡，好似一个均一体 2.药物进入机体后，由肝肾等主要消除器官通过代谢或排泄的方式排出体外，多为线性过程。5.影响药物自消化道吸收的因素：A药物方面1.解离度和脂溶性为主要因素，脂溶性大的分子型药物易吸收2.崩解和溶出速率为限速因素3.粒径，晶型，水合物，

9、旋光性等因素B机体方面的影响1.胃肠蠕动功能2.血流量3.首过效应 胃肠道和肝脏为主要失效器官4.药物转运蛋白 摄取性：有机阴离子，有机阳离子 外排性：p-gp6.影响药物分布因素：1.组织血流量2.药物组织亲和力3.血浆蛋白结合4.体液的ph和药物的理化性质5.体内屏障影响药物代谢因素：1.遗传因素2.肝药酶的诱导剂和抑制剂3.p_gp4.其他7.药物相互作用A吸收过程：1.直接理化作用a形成蛰合物b吸附c灭活2.间接作用a影响胃液ph b影响胃肠蠕动c诱导/抑制肠壁转运体 B分布过程1.药物与血浆蛋白结合2.替代作用3.改变脑内分布的相互作用 C代谢过程1.酶诱导作用2.酶抑制作用 D排泄

10、过程1.胆汁排泄过程的相互作用2.肾脏排泄过程a转运体介导b影响肾小管重吸收c降低肾血流量8.肾脏疾病时药动学改变因素：1.药物吸收减少及生物利用度改变2.药物的血浆蛋白结合率及分布容积的改变3.药物的代谢发生改变4.药物的排泄发生改变5.机体对药物的敏感性发生改变6.血液透析对药物代谢动力学的影响9.血药浓度的影响因素：(1) 药物因素: 制剂和工艺;药物的相互作用 。(2)机体因素1. 生理因素 a.年龄 老年人和新生儿往往对药物的处置与成年人有区别b.性别:女性较男性敏感 。2.病理因素各种疾病状态都可能对药物的动力学特征产生影响影响较大的包括肝脏疾患，肾功能疾病，心脏疾病，甲状腺疾病及胃肠道功能失常。3.遗传4.生活习惯 (3)环境因素1.污染2.生理因素10.新药临床药代动力学研究目的：阐明新药在人体内的吸收分布代谢排泄过程变化规律，它的研究成果成为临床上制定用药方案和个体化给药的科学依据。临床药物代谢动力学研究在临床不同的阶段，其研究方法和作用是不同的11.儿童用药的一般原则 1.严格掌握适应证，精心挑选药物 2.根据儿童特点，选择给药途径。3.根据儿童不同阶段，严格掌握用药剂量。4.根据儿童生理特点，注意给药方法 5.严密观察儿童用药反应，防止产生不良反应 老年人用药一般原则：1.掌握用药指征，用呀合