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文档简介
1、第十六章、心血管系统药物,Drugs affecting the cardiovascular system,正常心室肌细胞的静息电位约-90mV,其兴奋时产生的动作电位分为0、1、2、3、4共五个时相。 (1)去极过程(0相):膜内电位由静息状态时的-90mV,上升到+20mV+30mV,此时膜由极化状态转成去极化状态。 (2)复极过程 1期复极(快速复极初期):在复极初期,膜内电位由+30mV迅速下降到0mV左右 2期(平台期):此期复极过程很缓慢,基本停滞于接近零的等电位状态,2期是心室肌细胞区别于神经或骨骼肌细胞动作电位的主要特征,也是心肌动作电位持续时间长的主要原因。波形平坦 3期复
2、极(快速复极末期):2期复极后,复极过程加速,由0mV迅速下降到-90mV. (4期)(静息期)是3期膜复极完毕,膜电位恢复后的时期。,各期机制: 0期机制:钠通道激活快,失活(关闭)也快,开放时间很短,因此又称快通道。以钠通道为0期去极的心肌细胞,如心房肌、心室肌细胞,称快反应细胞,所形成的动作电位称快反应动作电位。肌膜钠通道的大量开放和两侧浓度梯度及电位梯度的驱动从而出现Na+快速内流是心室肌细胞0期去极化形成的原因。 2期的平台是肌膜同时存在的Ca2+和Na+的内向离子流和K+的外向离子流处于平衡状态的结果。,神经细胞的电生理特征,第一节、抗心律失常药物(Antiarrhythmic D
3、rugs),1、抗心律失常药物的作用机理 (Action Mechanism of Antiarrhythmic Drugs),抗心律失常药物的作用机理,主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道,改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征.,2. 抗心律失常药的分类 通常依Vaugha Williams法,将抗心律失常药分为四类: I类为钠通道阻滞剂,I类还可进一步分为IA、IB、IC三类; 类为-受体阻断剂; III类为延长动作电位时程药物; 类为钙拮抗剂。,IA 类钠通道阻滞剂,quinidine,1.是抗疟药奎宁的非对映异构体奎尼丁(3R, 4S, 8R, 9S) 抗疟药,还是钠通道拮抗剂 2.有两
4、个氮原子,其中奎宁环的叔氮原子碱性较强,可制成各种盐类应用3.毒性大 4. 治疗心房颤动,阵发性心动过速,Procainamide,麻醉药普鲁卡因(酯)结构改造(酰胺) 抗心率失常, 代谢产物N乙酰普鲁卡因胺,半衰期长,血药浓度过高会引起心脏停搏,IB 类钠通道阻滞剂,1.酰胺类,是局部麻醉药,也用作抗心率失常。2.代谢主要是N-去乙基产物,生成仲胺和伯胺的代谢物,有活性,但对中枢神经系统的毒副作用较大。,lidocaine,结构类似利多卡因,醚键代替酰胺键 抗心律失常、局麻双重作用 碱性尿中解离度小,血药浓度升高,注意不和碱性药物合用 中毒血药浓度与有效血药浓度相近,需监测,Mexileti
5、ne,Ic 类钠通道阻滞剂,普罗帕酮 Propafenone,化学名为1-2-2-羟基-3-(丙胺基)丙氧基苯基-3-苯基-1-丙酮。,含有受体阻断剂类的基本结构:苯氧丙醇胺,因此兼有受体阻断剂作用 抑制心肌Na+、K+内流,具有膜稳定作用。 3. R和S 两个异构体药效和药代动力学存在立体选择性:(S)型异构体的-受体阻断作用是(R)型异构体的100倍。 4. 代谢产物5羟基化 N去丙基产物有活性 5. 用途:在临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速,预激综合征等。,Propafenone,合 成,1、以乙酸苯酚为起始原料,在三氯化铝的催化下发生重排,得到邻羟基苯乙酮。 2、邻羟基苯乙酮与
6、苯甲醛反应,催化氢化将其分子中双键还原,再与环氧氯丙烷反应, 3、按-受体阻断剂合成方法,通过氨解,引入胺基丙醇结构,获得目标产物。,Fries rearrangement,二 钾通道阻滞剂,(Potassium Channel Blockers) 钾通道阻断剂也被称为类抗心律失常药物,主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用。 胺碘酮为其代表药物,临床上使用的同类药物还有溴苄铵、氯非铵,索他洛尔和N-乙酰普鲁卡因胺等。,胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride,化学名为(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙胺基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐。,1.结构:甲 酮,二碘苯基
7、 2.代谢产物氮脱乙基 有活性,作用时间长 3.碘原子影响甲状腺素代谢 4.为广谱抗心律失常药物。另外对、受体也有非竞争性阻断作用。对钠、钙通道均有一定阻滞作用。 对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。,胺碘酮 Amiodarone,特异性的钾通道阻滞剂 (可延长动作电位的时间及有效不应期,但不影响心脏传导速度。),dofetilide,第二节、 抗心绞痛药物 (Antianginal Drugs) 心绞痛:是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血、缺氧综合症,是冠状动脉粥样硬化的临床表现 抗心绞痛药物可分为三类: NO供体药物; 钙拮抗剂; 受体阻断剂及其他类型抗心绞痛
8、药物,一、NO供体药物Nitric Oxide-donating drugs,这类药物治疗心绞痛已有一百多年,尽管随着钙拮抗剂和受体阻断剂的发展,使心绞痛的治疗有了更多的选择,但硝酸酯及亚硝酸酯类仍为治疗心绞痛的可靠药物。,本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯,在临床上使用的已超过10种。 目前临床上使用的此类药物主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨醇酯及其代谢产物单硝酸异山梨醇酯以及甘露六硝酯,还有吗多明和硝普钠等。,作用机制:硝酸酯类药物进入体内后可通过生物转化形成一氧化氮(NO)。 NO作用 具有高度的脂溶性,能通过细胞膜,激活鸟苷酸环化酶, 使细胞内cGMP的含量增加
9、,激动依赖性的蛋白激酶引起相应底物磷酸化状态的改变, 结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化,松弛血管平滑肌。,硝酸酯类药物连续用药后会出现耐受性,可能与“硝酸酯受体”中的巯基被耗竭有关。 若在使用硝酸酯类药物的同时,给予保护体内硫醇类的化合物1,4-二巯基-2,3-丁二醇,不易产生耐药性。,硝酸甘油 Nitroglycerin,化学名为1,2,3-丙三醇三硝酸酯。 黄色油状液体,吸收空气的水成塑胶状 遇热或撞击易爆炸,为了便于运输,常以乙醇溶液的形式保存。 碱性条件迅速水解,生成甘油和恶臭丙烯醛 代谢产物是1,2(和1,3)甘油二硝酸酯, 甘油单硝酸酯和甘油,本品舌下含服能通过口腔粘膜迅速吸收,直接进
10、入人体循环可避免首过效应,舌下含服后血药浓度很快达峰,12min起效,半衰期约为4.2 min。 用途:松弛血管平滑肌,扩张静脉与冠状动脉,临床用于治疗心绞痛。,硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate,化学名为1,4,3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯;又名硝异梨醇,消心痛。,1.结构:是异山梨醇的2位、5位二硝酸酯。 2.性质:遇热易爆炸(共性)。 3.效果比硝酸甘油更显著,舌下含服约5min见效,持续2h。口服约30min见效,持续约5h。 4.代谢:很快被代谢生成2-单硝酸异山梨醇酯和 5-硝酸异山梨醇酯,两者均有抗心绞痛活性。,硝酸异山梨酯 Isosorbid
11、e Dinitrate,临床用途 具有冠脉扩张作用,临床用于治疗心绞痛,冠状循环功能不全,心肌梗塞等的预防,为长效抗心绞痛药。,硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate,1.结构是异山梨醇的5-单硝酸酯。 2.是硝酸异山梨酯在体内活性代谢物,作用时间长。 3.用于预防和治疗心绞痛,与洋地黄及(或)利尿剂合用治疗慢性心力衰竭。,二、钙通道阻滞剂calcium channel blockers,钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流,使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子,导致心肌收缩力减弱,心率减慢,同时血管松弛,血压下降,因而减少心肌耗氧量。,钙拮抗剂按照化学结构可分为,二氢吡啶类(
12、Dihydropyridines,DHP) 芳烷基胺类(Aralkylamine derivatives) 苯并硫氮杂类(Benzothiazepine derivatives) 其他类,1二氢吡啶类,目前临床上应用最广泛是二氢吡啶类药物,它们是作用最强的一类钙通道阻滞剂。 硝苯地平(Nifedipine)具有较强的扩张血管作用,用于心绞痛、高血压的治疗。,硝苯地平 nifedipine,黄色结晶性粉末 具有较强的扩张血管作用,用于心绞痛。 遇光不稳定,光催化的歧化反应,生成硝基(和亚硝基)苯吡啶衍生物对人体有害,故避光保存,尼群地平 nitrendipine,与硝苯地平区别: 吡啶3位甲酸乙
13、酯; 苯环3位硝基 4 位手性碳,用消旋体 遇光发生歧化反应 选择性地作用于外周血管,降压持续时间长,主要用于高血压和冠心病的治疗。,氨氯地平 amlodipine,与硝苯地平区别: 吡啶3位甲酸乙酯 苯环2位氯 吡啶2位氨基醚 化学名()- 2 (2 - 氨基乙氧基)-甲基 - 4-(2氯苯基)-1,4- 二氢- 6 -甲基 3,5 - 吡啶二甲酸- 3 -乙酯- 5 -甲酯 4 位手性碳,用消旋体或左旋体 主要扩张冠脉和外周血管,用于治疗中、轻度原发性高血压,作用缓慢持久,治疗稳定型心绞痛效果明显。它的半衰期为3545小时,日服一次即可。,尼莫地平 nimodipine,与硝苯地平区别:
14、吡啶3位、5位不同的酯;苯环3 位硝基 4 位手性碳 用消旋体,选择性地扩张脑血管和增加脑血流,为脑血管扩张药,也可防治偏头痛。,尼卡地平 (Nicardipine),扩张血管作用较硝苯地平强,对脑血管和脑组织具有选择性地作用,治疗轻、中度高血压和心绞痛有良效。 1. 吡啶3,5 位不同的酯, 4 位手性碳,苯环3 位硝基 2. 注射剂可治疗高血压急症以及手术时异常高血压的急救处置。,1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系,1. 代表药都是地平类 2. 1,4-二氢吡啶环 (船式)必要的,双键还原就失活。 3. 4位常常为苯环,环上都有取代基。硝苯地平2硝基,尼群、尼莫、尼卡三个地平都是3硝
15、基,氨氯地平2位氯 3,5位上羧酸酯很重要,不相同就有手性碳,除了硝苯地平都是手性碳 5. 2,6位上都为甲基,但氨氯地平是氨基醚,2、芳基烷胺类,维拉帕米(Verapamil)具有明显立体选择性,右旋体活性强,用消旋体 用于心绞痛的治疗,3、苯并硫氮杂卓类,70年代初,人们在研究抗忧郁、安定和冠脉扩张的苯骈硫氮杂卓类衍生物时,发现了一类高选择性的钙通道阻滞剂。 代表药物地尔硫卓 (Diltiazem)用于治疗冠心病中的各种心绞痛,也用于降低血压。,盐酸地尔硫卓 (Diltiazem Hydrochloride),化学名为 顺-(+)-5-2-(二甲氨基)乙基-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4-(5H)-酮盐酸盐。,地尔硫卓分子结构中有2个手性碳原子,具有4个立体异构体。2S,3S异构体冠脉扩张作用较强。 临床仅用2S,3S异构体 115120(C=1,H2O),口
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