有机合成基础.ppt

1、Chapter 17,Chapter 5第五章,有机合成基础及绿色合成,有机合成基础（）,Chapter 17,1 、有机合成的意义 2 、有机合成基本要求 3、有机合成设计中考虑的相关因素 4、有机合成路线设计,有机合成基础主要内容,Chapter 17,有机化学的三大领域 天然有机：天然产物的分离、鉴定、和结构的测定; 物理有机：用物理化学的方法来研究有机化合物的结构和反应机理等问题; 有机合成：,结构简单 基本有机原料,结构复杂 目标化合物,将结构简单、价格低廉的原料,通过一系列有机反应转化成结构复杂的有用的化合物的过程，称为有机合成。,Chapter 17,(1) 有机合成是有机化学研

2、究的基础,每合成一类新化合物，随之开辟了一类新的研究领域；,巴基球巴基球化学（碳纳米管，碳纳米球）C60，C70）,冠醚的合成冠醚化学,1.有机合成的意义:,Chapter 17,（2）有机合成是改造世界的工具,人工合成自然界中存在或不存在的人类需要的化合物。,尿素的合成 （1828年，德国化学家 Wohler）,Chapter 17,新药开发,平均6000个新化合物，才能找到一个真正成为新药的化合物；,青霉素,1929年A. Fleming发现 1945年确定结构 1957年J. C. Sheeman合成,Chapter 17,托品酮-Tropinone (颠茄酮)， 阿托品等医药中间体。,

3、Willstatter 1896年 21步 总产率0.75 1915年 Noble 奖,Chapter 17,合成结构独特分子,十二面体烷C20,Paquette 1982年合成,Chapter 17,富勒烯 笼状碳环（分子中无H）化合物,Chapter 17,WoodWard . R . B : Vitamin B12 VB12 (1973),重要天然化合物的结构确认和合成。,Chapter 17,复杂天然化合物的总合成 代表了有机合成的最高水平 多位诺贝尔奖获得者都是复杂天然化合物总合成的大师: 如：Fischer Emil(1902) :葡萄糖和嘌呤衍生物； Woodward R. B.

4、 (1965) : Vitamin B12 VB12 (1973) Erythonolide (红霉素A) (1981),许多结构复杂的天然化合物都已相继被合成，像海葵霉素(分子中含68个手性中心！)，都能立体选择性合成 (1994 . Y . Kishi)，为有机化学工业，制药工业提供各种性能和用途的新产品。,Chapter 17,Chapter 17,2.有机合成要求,产率高 （副反应少，每步的反应产率越高越好）；,步骤少 （多则总产率低、时间、原材料消耗多）；,原料便宜易得 （还要加上无毒、少毒）反应条件、设备易于实现；还应加上绿色化学的考虑 (“原子经济性”，污染尽可能少)。,颠茄酮的

5、合成,Chapter 17,增长碳链的方法 缩短碳链的方法 形成碳环的方法 碳架重排,3.有机合成设计中考虑的相关因素,碳架的建立,合成指定结构的化合物,碳骨架 功能团种类和位置 分子构型,3.1 碳架的建立,Chapter 17,从反应机理上分三类,自由基反应：,太活泼，难于定向控制 合成上应用少,离 子 反 应 ：,协 同 反 应 ： 环加成的重要方法,从反应类型分：亲核取代、亲核加成、亲电取代、亲电加成等,1.增长碳链的方法,3.1 碳架的建立,Chapter 17,（1）通过亲核取代反应引入烃基,亲核试剂-碳负离子或潜在的碳负离子,活泼亚甲基烃化：丙二酸酯、-酮酸酯、 -二酮等.,1.

6、烃基化反应,Chapter 17,烯胺在有机合成中的应用,Chapter 17,金属有机化合物：,（2）通过亲核加成反应引入烃基,金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 金属有机化合物与卤代烷的偶联反应；,雷福尔马茨基（Reformatsky）反应,迈克尔加成反应,Chapter 17,用于制1，2 ，3 醇及酮等。,Chapter 17,雷福尔马茨基（Reformatsky）反应,BrZnCH2R亲核性比Grignard试剂小，不活泼,-羟基酸酯的水解,-卤代酸首先与锌粉反应生成有机锌化合物。,有机锌化合物与醛酮的加成产物水解后可得到-羟基酸,Chap

7、ter 17,把烯醇型负离子（或含活泼亚甲基化合物），如CH2(COOC2H5)2、C6H5CH2CN、RCH2NO2等，在强碱（如NaOH、C2H5ONa）作用下与、-不饱和醛酮共轭加成作用称为迈克尔反应。,迈克尔加成反应,Chapter 17,CH3CH2CH2MgBr + CH3CCH,CH3C C MgBr + CH3CH2CH3,CH2=CHCH2X,CH3CCCH2CH=CH2,制备高级炔烃,（3）偶联反应,（4）与维蒂希试剂反应,Chapter 17,（5）芳烃亲电取代反应,Chapter 17,2. 缩合反应 羟醛（酮）缩合： 铂金反应： 安息香缩合 曼尼奇反应： 酯缩合反应：

8、,Chapter 17,羟醛缩合：在稀碱的作用下含-H的醛酮，发生缩合生成-羟基醛或酮，称为羟醛缩合反应。,交叉羟醛缩合反应：,克莱森-施密特反应 芳醛与含有-H的的酮之间的交叉缩合生成的反应,Chapter 17,含有-H的醛、酮，与甲醛和氨(伯胺、仲胺)之间发生的缩合反应，称为Mannich反应。该反应可看成是氨甲基化反应：,-氨基酮容易分解为氨(或胺)和,-不饱和酮，所以Mannich反应提供了一个间接合成,-不饱和酮的方法。例如：,曼尼希(Mannich)反应,Chapter 17,铂金反应 芳香醛与酸酐在碱的催化下，发生亲核加成反应，然后脱去一分子水，生成,-不饱和芳酸的反应,Cha

9、pter 17,安息香缩合-在氰离子(-CN)催化下，两分子苯甲醛缩合生成安息香的反应。,(R= , , ),Chapter 17,具有-活泼氢的酯，在碱的作用下，两分子酯相互作用，生成-羰基酯，同时失去一分子醇的反应。,酯缩合 (Claisen酯缩合)反应,1、克莱森缩合反应,酯的-H不活泼，缩合需用强碱RONa,2、交叉酯缩合（一个酯无-H才有制备意义）,3、分子内酯缩合（ Dieckmann缩合）,4、酮 酯 缩 合（制备-二酮化合物）,Chapter 17,增加一个C,增加二个C,乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯,从碳数增长的个数分：,Chapter 17,任意增长,Chapter 17,C

10、hapter 17,2.缩短碳链的方法,1） 氧化反应 碳碳重键氧化： 芳烃侧链氧化： 邻位二醇、二酮、羟基酮的氧化： 卤仿反应：,Chapter 17,卤仿反应 烯的氧化 酮的氧化,Chapter 17,2.脱羧反应 酮酸脱羧： 丙二酸脱羧： 特殊结构的脱羧酸： 3.重排反应 霍夫曼酰胺重排： 柯提斯重排：易爆炸 施密特重排：易爆炸 4.缩合反应的逆反应（可逆平衡反应）：,Chapter 17,3 形成碳环的方法,1.形成三元环,烯烃与卡宾的加成反应,亲核取代反应,Chapter 17,2.形成四元环 亲核取代： 二卤代物脱卤环化： 2+2反应： 1,3 二烯电环化反应,Chapter 17

11、,3.形成五六元环 分子内亲电取代 分子内缩合反应（羟醛、酯缩合） 分子间缩合 二元酸分子内脱羧环化 4+2反应,Chapter 17,2 CH2(CO2Et)2,2 EtO-,BrCH2CH2CH2Br,CH(CO2Et)2,CH(CO2Et)2,2 EtO-,H+,I2,OH-,Chapter 17,4.形成七元环以上的大环方法 酮醇缩合反应: 二元酯在金属钠作用下生成环酮醇 六元环扩环反应： 分子内羟醛缩合，酯缩合： 烯烃的复分解反应 5.分子内烯烃复分解反应可形成各种环状分子,Chapter 17,3.2 在分子骨架特定位置上引入所需的官能团,A.官能团的转换,在骨架改变的同时在指定位

12、置引入官能团，但时常需要官能团的引入、消去和相互转变。,(1). 氧化程度相同的官能团可通过取代反应相互转化：,Chapter 17,(2)氧化程度不同的可通过氧化还原反应相互转化,Chapter 17,Chapter 17,(3)形成叁键,(4)形成双键,Chapter 17,B.官能团的引入与消除,引入：, 碳卤键的形成,Chapter 17,Chapter 17,Chapter 17, 碳氧键的形成 a醇 COH,Chapter 17,Chapter 17,bArOH 异丙苯氧化法；氯苯水解法；磺化碱 熔法；重氮盐水解法。,c醚 COC,Chapter 17,d醛、酮 偕（xie)二卤代

13、烃水解 烃的氧化 芳烃的酰基化 醇的脱氢或氧化 羧酸的还原 乙酰乙酸乙酯合成酮类,Chapter 17,e羧酸 腈的水解 格氏试剂与CO2作用，水解 醛、醇、取代芳烃、烯烃的氧化 羧酸衍生物的水解 甲基酮的氧化（卤仿反应） 丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯合成羧酸,Chapter 17,官能团的消除 取代芳烃（SO3H，N2+） 羰基（还原亚甲基） A.KishnerWolff黄呜龙反应 : NH2NH2, EtOH/KOH, 180 B.Clemmensen 还原法: ZnHg，浓HCl 羟基（脱水、加氢）,Chapter 17,Chapter 17,Chapter 17,增长碳链的方法 缩短碳链

14、的方法 形成碳环的方法,有机合成设计中考虑的相关因素：,1 碳架的建立,复习：,2 在分子骨架特定位置上引入所需的官能团,3 选择性控制,Chapter 17,3.3 有机合成反应中的选择性控制,选择性,化学选择性,区域选择性,立体选择性,几何异构体形成的选择性,分子手性结构形成的选择性,反应的选择性是指一个反应可能在底物的不同部位或方向进行，而形成几种产物时的选择程度。,Chapter 17,1 化学选择性控制,化学选择性是指反应试剂对反应物中不同官能团或处于不同环境的相同官能团中的一个官能团反应的程度。,控制化学选择性,选择反应条件 选择试剂 保护基的应用 基团活化技术的应用,Chapte

15、r 17,（1）选择反应条件,Chapter 17,（2） 选择试剂,Chapter 17,保护应用的条件： 容易引入所需保护的分子中 与被保护基形成的结构稳定,能经受住所要发生反应的条件 可以在不破坏分子其他部分的条件下除去保护基,（1）羟基的保护：,（2）羰基保护：,（3）羧基保护：,（4）氨基保护:,（6）C=C保护,（5）炔氢保护：,引入保护基是提高化学选择性的方法,（3）保护基的应用,Chapter 17,常见化合物的保护方法：,A、醇（酚）:醇羟基变成醚（或酯）来保护,酚羟 基变成苯甲醚来保护。,(1)成醚,Chapter 17,(2)成酯,(3)缩醛化,二氢吡喃,四氢吡喃基醚,C

16、hapter 17,B、胺,转化成盐 转化成酰胺 转化成亚胺,Chapter 17,C、醛（酮）：通过缩醛（或酮）来保护,D、酸,Chapter 17,例1：,Chapter 17,例2：由HOCH2CCH合成HOCH2CCCOOCH3,Chapter 17,例3：,Chapter 17,将反应活性低的基团转化成具有相同功能反应活性高的基团。 如：多肽的合成，可提高化学选择性,(4) 基团活化技术的应用,Chapter 17,2 区域选择性控制,区域选择性是指在一个反应中试剂作用于底物可能有两种或多种取向，生成两种或多种构造（位置）异构体，但反应产物却以一种构造（位置）异构体为主的反应为区域选

17、择性反应。,Chapter 17,控制区域选择性,选择反应条件 选择试剂 动力学、热力学控制 导向基团的应用,Chapter 17,（1）选择反应条件,（2）选择反应试剂,5%,95%,98%,2%,Chapter 17,（3）动力学、热力学控制,(主要产物),(主要产物),Chapter 17,(4) 导向基团的应用,合成路线设计中常用导向基：NH2，SO3H,Chapter 17,A、活化导向,Chapter 17,B、钝化导向,Chapter 17,C、位阻导向,(封闭特定的位置来向导),Chapter 17,Chapter 17,Chapter 17,例：由氯苯合成2,6-二硝基苯胺,

18、Chapter 17,3 立体选择性控制,同一反应物在相同的条件下与同一试剂反应，得到不同的立体异构体的产物时，其中一种立体异构体占优势，称为立体选择性，这种反应称为立体选择性反应。,要使目标化合物具有指定的构型往往是合成工作中最困难的部分，须采取立体选择性反应。,Chapter 17,A、取代：,（1）选择试剂,Chapter 17,B、加成反应,Chapter 17,C、消除反应,顺式消除,Chapter 17,立体专一性是指不同立体异构体的底物，在相同条件下与同一试剂反应，分别得到不同的立体异构体的产物。这种反应称为立体专一性反应。,例：,Chapter 17,注意： 立体专一性反应必然

19、是立体选择性反应，但立体选择性反应不一定立体专一性反应。,Chapter 17,（2）手性合成,反应物分子的一个对称结构单元，用一个试剂转化成一个不对称的结构单元，产生不等量的对映体的反应，称为不对称合成，又称为手性合成。,不对称反应效率表示： 用产物的对映体过量百分数ee表示 。,Chapter 17,催化加氢,Chapter 17,手性试剂,(S)-(-)-2,2-双二苯基膦基-1 ,1-联萘,(S)-(-)-2,2-BINAP,Chapter 17,J. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 516-517,Chapter 17,练习：,Chapter 17,（2）,Cha

20、pter 17,（3）,Chapter 17,有机合成设计中考虑的相关因素：,（1）碳架的建立,小结：,（2）在分子骨架特定位置上引入所需的官能团,（3）选择性控制,化学选择性控制 区域选择性控制 立体选择性控制,Chapter 17,1. 化学选择性控制,2. 区域选择性控制,3. 立体选择性控制,（1）选择反应条件,（2）选择试剂,（3）保护基的应用,（4）基团活化技术的应用,（1）选择反应条件,（2）选择反应试剂,（3）动力学、热力学控制,选择性控制,(4) 导向基团的应用,（2）手性合成,（1）选择试剂,Chapter 17,4 有机合成路线设计,1. 逆合成分析 2 . 合成路线的选

21、择 3. 典型合成举例,Chapter 17,1 逆合成分析,两种分析方法,顺合成分析： 原料中间物目标分子 逆合成分析： 目标分子中间物原料,Chapter 17,1.逆合成分析法中常用术语,目标分子（TM）：最终要合成的分子；通常用TM表示。 合成子：在切断时所得出的简单的，并非真实存在的，概念性的分子碎片或结构单元，通常是个离子； 合成等效剂：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于 其本身太不稳定而不能直接使用； 切断（dis）： ：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子转变成为一种可能的原料； 连接（con） 重排（rearr） 官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团

22、，以使切 断成为可能的一种方法；,Chapter 17,合成子,合成子,等效试剂,等效试剂,Chapter 17,连接（con）：,重排（rearr）：,切断（dis）：,Chapter 17,官能团转化（三种方式）：,官能团相互转化（FGI）：,官能团消除（FGR）：,官能团添加（FGA ）：,Chapter 17,2.切断策略,（1）优先在官能团处切割,（2）在杂原子处切割,Chapter 17,（3）利用分子的对称性切割,（4）添加辅助官能团后再切割,Chapter 17,（5）将目标分子逆推到适当阶段后再切割,（6）在支链多处切割,Chapter 17,2 合成路线的选择,1.汇聚式合成法优先,直线式反应,总效率：,汇聚式反应 总效率：,Chapter 17,2.反应次序合理安排,多步反应，反应次序安排遵循下列原则：,产率低的尽可能安排在前面（省反应产物，成本低） 难反应的尽可能安排在前面 价格高的原料尽可能安排在先 前面的反应应有利于后面的反应,Chapter 17,3.反应条件与实验操作,反应条件是否易控制：平顶式易控制，尖顶式不易控制,最佳条件,最佳条件,效率,效率,4.合成路线的选择,逆合成分析，有多种切割方法、形成多种路线，选择的路线尽可能满足以上三条,Chapter 17,3