肾脏学：肾小球沉积病

1、肾小球沉积病 （免疫球蛋白沉积病）,肾小球沉积病,肾小球沉积病（glomerular deposition disease）指异常蛋白沉积在肾小球内，引起炎症反应和（或）肾小球硬化。 异常蛋白常为免疫球蛋白及其片段，也称为免疫球蛋白沉积病。,免疫球蛋白沉积病,AL 淀粉样变（包括部分多发性骨髓瘤） 轻链/重链沉积病 巨球蛋白血症、冷球蛋白血症 纤维丝 /免疫管状肾小球病,肾淀粉样变性 （amyloidosis）,HISTORY,1842 Rokitansky 发现淀粉样物质 1854 Virchow 命名amyloid 1968 Pras et al purified amyloid fibr

2、ils 1971 Glenner et al relation between amloid Ig LCS,定义,淀粉样变性(amyloidosis)是一组由蛋白质形成的异常纤维结构沉积于细胞之间，造成组织器官结构与功能改变而引起相应临床表现的一组疾病 肾淀粉样变性是指淀粉样物质沉积于肾脏并引起肾脏组织学改变和功能异常的临床综合征,系统性淀粉样变,前体蛋白 AL型（原发性） 免疫球蛋白轻链 AA型（继发性） 血清AA蛋白 AF型（家族性） TTR、ApoA1、ApoA2、纤维蛋白原、凝溶胶蛋白 AHD型（透析相关） 2微球蛋白,AL型淀粉样变,最常见的非自身免疫性系统性疾病 前体蛋白是免疫球蛋

3、白轻链 起源于骨髓单克隆浆细胞 可与多发性骨髓瘤相关,淀粉样物质的形成,淀粉样物质的前体为可溶性蛋白 淀粉样P物质(SAP) 肝素硫酸粘多糖(GAG) 形成含片层结构淀粉样物质，沉积于组织中形成淀粉样物质,淀粉样物质的特点,苏木素染色呈粉红色、刚果红染色呈砖红色 偏光显微镜下呈苹果绿有双折光现象 X线衍射具有片层结构 电镜下，紧密交织一种无定形、玻璃样透明蛋白的纤维排列而成，所有类型的淀粉样物质都是由僵直的、线状的、无分支的纤维（淀粉样物质纤丝）所组成，长短不一，而其直径为7.510nm,淀粉样变性流行病学,USA 9/100万/年 男性好发，平均年龄64岁 10%的多发性骨髓瘤出现淀粉样变性

4、 25%淀粉样变性合并有多发性骨髓瘤 欧洲肾活检中约2.53.8%病理提示淀粉样变性， 解放军肾脏病研究所10002例肾活检中，肾脏淀粉样病变仅占总数的0.44。,我科AL淀粉样变性患者诊断例数,AL型淀粉样变的肾脏受累,50-80%患者出现肾脏受累 通常以肾病综合征为特征表现，且较重 可见小管损害 (Fanconis 综合征, 肾性尿崩) GFR进行性下降,肾脏易损的原因,高血浆流量 肾小球的滤过功能 小管对LC的转运和代谢 异常蛋白与肾小球有独特的亲合力,Feature at presentation in patients with proven AL amyloidosis,临床主要症

5、状及发生率,Feature at presentation in patients with proven AL amyloidosis,主要器官受累情况,受累器官个数*,*评价肾脏、心脏、肝脏、肠道、外周神经5个器官,Syndromes at diagonosis in 229 patients with proven AL-amyloidosis,AL型肾淀粉样变性病理特点：,系膜区增宽，节段加重，见均质、淡染 的嗜伊红物 动脉管壁增厚，见均质、淡染的嗜伊红物 刚果红染色阳性，高锰酸钾抵抗,肾淀粉变性的组织学特点,肾脏受累 肾小球54100% 间质血管5398.2% 小管916.7% 间质

6、2750% 毛刺状嗜银物 72.2%(肾小球周边袢毛刺状嗜银物的存在有助于早期诊断),淀粉样变性的诊断,组织活检刚果红染色、高锰酸钾处理 血、尿、链，组织、链 骨髓穿刺 脂肪抽吸刚果红染色80%阳性 肾穿刺活检94%阳性,Results of biopsy among patients with primary amyloidosis.(From Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis:clinical and laboratory features in 474 cases.Semin Hematol 1995:32:45-59, wi

7、th permission of W.B. Saunders Co),肾组织HE及PAS染色,PAS染色,PAS染色,PAS染色,HE染色,肾组织Masson及PASM染色,Masson染色,Masson染色,PASM染色,肾组织刚果红染色,刚果红染色,高锰酸钾刚果红染色,肠粘膜刚果红染色,刚果红染色,高锰酸钾刚果红染色,肾组织电镜检查,免疫荧光检查,肾小球链染色或链染色阳性 血管壁链染色或链染色阳性 A蛋白阴性,肾组织轻链染色,肠粘膜轻链染色,型淀粉样变性预后,平均存活期为12个月 合并骨髓瘤中位生存期只有5个月 伴充血性心力衰竭患者的仅为4个月,生存预后危险因素分析,死亡原因,心律失常、难

8、治性低血压、多器官衰竭和胃肠道出血。 一组810例原发性AL型淀粉样变性，1年内死亡占51 存活10年以上占5，其中63患者死于心脏疾病。,治疗原则,(1)减少引起淀粉样物前体蛋白的合成; (2)抑制淀粉样纤维的合成 (3)抑制淀粉样物质在细胞外沉积 (4)促进已形成的沉积物溶解,治疗方案1,MP方案马法兰强的松 VAD方案 长春新碱阿霉素 地塞米松 秋水仙碱可阻断淀粉样物质的合 成并促进排泄,治疗方案2,自身骨髓移植或自体干细胞移植 干细胞移植 1000例,减少前体蛋白:口服马法兰和强的松,1.Skinner et al, Am J Med 1996 中位存活时间 -马法兰/强的松/秋水仙碱

9、 12 月 -秋水仙碱 7 月 2.Kyle et al, NEJM 1999 中位存活时间 -马法兰/强的松 18 月 -马法兰/强的松/秋水仙碱 17 月 -秋水仙碱 8 月,Figure 1 Study schema. Huang et al. BMC Medicine 2014, 12:2 ,Figure 2 Progression free survival and overall survival. (A) The PFS of the two groups; (B) the OS of the two groups; (C) the renal survival rates of

10、 the two groups; and (D) The OS of all patients based on the Mayo cardiac staging system.,探索性的治疗方案,免疫吸附？ 血浆置换？,多发性骨髓瘤肾病 （multiple myeloma）,多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞系异常增生的恶性疾病 主要浸润骨髓和软组织，它能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常 肾脏受累常见，大量轻链形成可导致骨髓瘤肾病管型肾病,流行病学,MM占所有肿瘤的1%，约占血液系统肿瘤的10% 我国MM发病率也呈逐年升高趋势，中位发病年龄为56.3岁，发病

11、高峰为5065岁，男女比2.4:1。 肾脏受累84.1%，蛋白尿72.9%，ARF15.7%，CRF54.1%。,发病机制,游离轻链的肾损害 轻链对近曲小管上皮细胞的直接毒性 管型阻塞学说与管型肾病 白细胞介素6与MM的肾损害 其他 活化细胞因子、 高钙血症、 高尿酸血症、 高凝倾向、 脱水、NASIDs、ACEI等药物,临床表现,一.肾外表现 浸润性表现： 造血系统：贫血、骨痛、髓外浸润、 神经系统: 异常M蛋白相关症状：感染、出血倾向、高凝倾向、淀粉样病变,临床表现,二.肾脏损害 蛋白尿：小分子蛋白尿，发生率60%90%,无血尿。 肾病综合征：不常见，但并发肾脏淀粉样病变（AL型）或轻链沉

12、积病（LCDD）常有NS，无高血压。 慢性肾功能不全： 慢性肾小管功能不全： 急性肾功能不全： 代谢紊乱：高钙血症、高尿酸、,实验室检查,血象和骨髓象 血清和尿M蛋白 放射学检查：平片广泛骨质破坏，磁共振/PET-CT 其他： 高钙血症、AKP升高、高尿酸血症、尿液异常（B-J蛋白）等,肾脏病理,肾小管间质病变： 管型肾病、骨髓瘤管型、慢性间质性肾炎 肾小球病变： 淀粉样病变（AL型） 轻链沉积病 增生性肾小球病变,诊断,国内诊断标准：1.骨髓浆细胞增多15%，如有异常浆细胞，浆细胞10%即可； 2.血中大量M蛋白或尿中检出单克隆LC；3.无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松 骨髓瘤分期、分型

13、：,治疗,常规化疗： 大剂量化疗联合干细胞移植：HDT+ASCT 异基因移植：无肿瘤细胞 干扰素 治疗新进展： 沙利度胺（反应停） 蛋白酶体抑制剂：Bortezomib（万珂）,治疗,肾脏损害的治疗 去除加重肾损害的因素 充分饮水 碱化尿液 防治高钙血症 降低高尿酸血症 抑制T-H蛋白分泌 血液净化 肾移植,预后,自然病程：612月 有效化疗：中位生存期34年 HDT+ASCT效果更好,单克隆免疫球蛋白沉淀病（ Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease ),单克隆免疫球蛋白沉淀病,MIDD是一组浆细胞异常增生性疾病，异常浆细胞产生过多的轻链和/或

14、重链在全身组织沉积引起。 根据沉积成分不同，MIDD分为轻链沉淀病（LCDD）、轻链和重链沉淀病（LHCDD）、重链沉淀病（HCDD）,轻链沉淀病（Light Chain Deposition Disease),LCDD由异常浆细胞产生过多的轻链（，）在全身组织沉积所致。 发病机制不清楚。 肾脏为LCDD最先累及的器官，累及肾脏称轻链肾病（light chain nephropathy, LCN）。,(一)、临床表现,发病年龄多40岁，男性 女性 肾脏表现 蛋白尿伴或不伴镜下血尿，偶有肉眼血尿 肾病综合征 血压正常或有轻、中度升高 肾功能衰竭，几乎诊断时均已出现,慢性间质性肾炎（约半数患者）

15、尿液酸化、浓缩功能障碍 尿钠、尿钾排泄 可累及近端小管，肾性糖尿，尿碳酸氢盐丢失 高血压不常见，很少发生严重高血压 尿蛋白电泳：小管性蛋白尿 可伴血尿（镜下或肉眼）,(二)、肾脏病理,肾小管间质： 光镜：肾小管基底膜增厚，部分外侧面类似线带样改变，呈双层多染性；骨髓瘤管型少见；间质纤维化。,肾小球： 光镜： 程度轻重不一，小球体积多增大，系膜基质增宽、系膜结节性硬化，典型如同KW结节状改变，PAS阳性，刚果红染色（-）。小球基底膜增厚。 很少有毛细血管内/外增生性改变。 IF： 部分病例轻链或肾小球系膜结节内沉积。,肾血管： 小动脉和小叶间动脉 异常物质管壁沉积，刚果红（-） 极少情况下，LC

16、和轻链型淀粉样变（AL）同时存在。,肾小管间质（续）： IF： 特异性游离轻链(3/4)或(1/4)沿肾小管基底膜沉积。 轻链在肾小管基底膜沉积为确诊依据 电镜：密集细颗粒状电子沉积物沿肾小管和间质沉积，沉淀物无原纤维状结构。,(三)、实验室检查,骨髓穿刺和活检： 浆细胞多 10%（MM除外） 血、尿免疫蛋白电泳： 部分可示 M 单株峰 血、尿游离轻链：可增加（不作为确诊依据） 低球蛋白血症,(四)、诊 断,确诊依赖肾活检：轻链沿肾小管基底膜沉积。 可单独发生，亦可合并MM或巨球蛋白血症。 LCDD与AL均与免疫球蛋白轻链及其片段有关 LCDD：75%为型，25%为型 AL： 主要为型,(五)

17、、鉴别诊断,LCDD需与其它病理呈系膜结节性硬化疾病相鉴别。 临床需与AL鉴别。,小球结节性病变的鉴别诊断,糖尿病肾病（DN） LCDD、HCDD、冷球蛋白血症、巨球蛋白血症 膜增生性肾小球肾炎 纤维性肾小球病、免疫触须样肾小球病 光镜下均呈小球结节性改变，鉴别依靠临床、电镜及一些特殊检查,轻链肾病与轻链型淀粉样变鉴别要点,轻链肾病 轻链型淀粉样变 肾脏受累 单一首发，其次肝、心等 肾脏受累时其它脏器已累及 肾外改变 肝肿大、门脉高压 巨舌、肝脾肿大、心脏增大 心脏增大、神经系统 神经系统、关节 临床表现 相 同 相 同 伴发MM或WM 相 同 相 同 肾脏病理 肾小管基底膜增厚 淀粉样物质沉

18、淀 系膜结节性硬化 刚果红（-） 刚果红（+） IF 肾小管、系膜结节轻链沉积 抗AA（-） EM 细颗粒状沉淀物 原纤维状沉淀物 诊 断 肾穿刺 肾穿刺或直肠活检 治 疗 MP、VAD MP、VAD 预 后 相对差 差,(六)、治 疗,LCDD合并多发性骨髓瘤，按照骨髓瘤治疗 单纯LCDD，根据病情轻重决定治疗方案 化疗： 同轻链型淀粉样变，MP、VAD方案 疗效不肯定 终末期肾衰：替代治疗 肾移植：常复发 骨髓或外周血干细胞移植,重链沉淀病（Heavy Chain Deposition Disease),HCDD 仅有单克隆重链在全身组织沉积。 免疫球蛋白重链有 5 种（、），HCDD中沉积重链以最常见，其次。 沉积重链有CH1功能区的缺失。 临床、肾脏病理（光镜、电镜）表现与LCDD相似，诊断依靠肾组织免疫荧光。,诊 断,依靠IF： 单克隆重链（多数）在肾小管、肾小球、血管等基底膜呈线形沉积 无单克隆轻链或沉积,治 疗,同LCDD。,干细胞移植在我科的应用,我国造血干细胞移植治疗疾病分布,急性髓系白血病 26%,急性淋巴细胞白血病 24%,慢性髓系白血病 21%,多发性骨髓瘤3%,血液净化 系列技术,肾脏病 诊断治疗,重点实验室 技术支持,干细胞移植,开展此项目的优势,我科开展干细胞移植治疗的病种,伴