炎症性肠病与基因缺陷

1、极早发型炎症性肠病导语：炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组慢性非特异性肠道炎症性疾病。主要表现为腹胀、腹痛、腹泻、粘液血便、粘膜脓便，可见于任何年龄。炎性肠病包括克罗恩病(Crohns disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)。溃疡性结肠炎仅影响大肠，而克罗恩病则可影响胃肠道的任何部位，多数克罗恩病常影响小肠末端和大肠的开始端。图1 罗恩病和溃疡性结肠炎而极早发型炎症性肠病（very early onset IBD，VEO-IBD）是指6岁以下IBD患者，包括新生儿、婴幼儿及幼儿患者。其具 有“三高二

2、低”的特征（患病率、致残率和癌变风险高，治愈率和发病年龄低），多表现为广泛性结肠病变。患病率约为14/10万，但目前炎症性肠病的发病率有逐年上升趋势，其发病群体趋于年轻化，且复发率和术后并发症发生率较高，炎症性肠病成为当今最具挑战性的疾病。1. 遗传背景IBD 现被认为是由免疫、感染、遗传与饮食等多因素共同作用所致的结果，而VEO-IBD患者发病年龄早、环境暴露时间有限、具有较强家族史，提示与遗传因素相关性更大，单基因突变检出率更高（如图2）。VEO-IBD受累基因很多归为原发性免疫缺陷病，这些基因缺陷导致固有免疫、适应性免疫、上皮屏障等多方面功能损伤，从而导致VEO-IBD 的发生。（见表1

3、）图2 IBD样症状的发病年龄与单基因变异表1 40个具有VEO-BID表型的基因2.临床表型发病年龄：多表现为广泛性结肠病变，发病年龄早，在6岁之内，甚至新生儿期。消化道症状：常见腹痛腹泻、粘液血便。有些患儿会出现肛周病变，以瘘管形成、肛周脓肿为突出表现。全身表现及并发症：患儿突出表现生长发育迟缓，为发病年龄早，病情严重难以达到临床缓解、营养摄入量有限所致。另外可见关节炎、虹膜炎、皮肤结节性红斑、皮肤湿疹等。VEO-IBD 因其临床表现、治疗效果及预后等方面有其特异性，因此，受到越来越多的重视和关注。对于出现表1情况的患儿需警惕VEO-IBD。表2 怀疑单基因IBD的关键性临床提示 3. 诊

4、断实验室检查：需完善血常规、生化、炎症指标ESR、CPR；行粪常规、粪培养等排除感染。内镜检查：胃镜及肠镜检查，同时活检以进行病理检查。基因检测：随着基因测序技术的发展及全外显子、全基因组测序在临床的应用，患儿基因突变明确诊断已成为可能。一方面，单基因缺陷的IBD在临床表现、预后及治疗方面与普通IBD患儿存在差异，可通过基因测序技术实现早期诊断，选择合适的治疗方法，改善患者的预后；另一方面，明确基因突变可促使我们深入了解疾病发病机制，使精准、靶向治疗成为可能。同时，明确基因突变后，可以为这些家庭提供遗传咨询。图3为基因检测的选择提供了临床思路。图3 诊断单基因IBD（原发性免疫缺陷病相关IBD

5、）临床、免疫、基因检测流程4. 治疗药物治疗：IBD治疗以激素、5-ASA、免疫抑制剂、及生物制剂为主，但是VEO-IBD对上述传统治疗方式反应不佳。激素作用机制为下调促炎因子，对于存在IL10通路缺陷患儿炎症抑制功能缺失，进行激素治疗效果甚微。手术治疗：VEO-IBD患儿对于传统的药物治疗反应差，同时肠道炎症严重且持续，故患儿接受部分结肠或结肠次全切除，回肠造瘘术，以暂时控制疾病发展。但是术后伤口愈合困难、易感染，对患儿造成很大痛苦，同时增加了进行护理的难度。移植治疗：目前，异基因造血干细胞移植（HSCT）已运用于VEO-IBD的治疗，该方法不同基因变异导致的VEO-IBD效果存在差异。对于

6、治愈IL10/IL10R突变所致的VEO-IBD效果较好，而对于上皮屏障功能障碍相关基因TTC7A、NEMO缺陷所致的VEO-IBD效果欠佳。可能的原因是这些基因位于肠细胞而非造血系统，故造血干细胞移植无法修复基因缺陷。有待于进一步研究，明确发病机制，寻找新的治疗靶点。5. 案例分享患儿，9个月，女孩，临床怀疑早发型克罗恩病。结论：c.269TC位点遗传自父亲，c.537GA位点遗传自母亲，此基因变异为复合杂合变异，且受检者有与上述疾病相关的临床表现，该变异为疑似致病性变异。c.537GA为同义突变，位点位于外显子4与内含子4连接处，即CG/GT突变为CA/GT，文献研究发现该位点突变后，PC

7、R反转录产物缩短即c.519-537delGGTGCCGGAAACTTCAC p.LYS173ASNfs*7，证实为剪接突变。图4 患者与正常对照cDNA测序图对比总结：1. 对于VEO-IBD患儿，若符合以下特点：发病年龄早、阳性家族史、早期出现肛瘘及肛周脓肿、反复全身感染、对传统治疗无效，需考虑单基因突变所致，完善基因检测，以明确是否由在基因突变所致。2. IL10RA基因突变所致的VEO-IBD的特点：发病年龄更早，平均约5个月龄；多见肛周病变，及严重结肠炎症，表现为浅表及深部溃疡；在并发症方面，表现为反复毛囊炎，少数可见皮肤湿疹；在治疗上，较其他基因异基因造血干细胞移植疗效更好。3.

8、警惕外显子区域与内含子交接处的同义突变。参考文献：1 许永彬, 陈玉冰, 曾萍, 等. 白细胞介素10受体突变引起新生儿期炎症性肠病的发病机制及基因诊断J. 中华儿科杂志, 2015 (005): 348-354.2 Uhlig H H, Schwerd T, Koletzko S, et al. The diagnostic approach to monogenic very early onset inflammatory bowel diseaseJ. Gastroenterology, 2014, 147(5): 990-1007. e3.3 孙利, 李一帆. 儿童炎症性肠病与免疫缺陷J. 中国实用儿科杂志, 2018, 33(1): 37-41.4 Kammermeier J, Drury S, James C T, et al. Targeted gene panel sequencing in children with very early onset inflammatory bowel diseaseevaluation and prospecti