工艺验证通用原则指南

美国FDA认证与申办指南权威资讯系列工艺验证的通用原则指南GUIDELINEONGENERALPRINCIPLESOFPROCESSVALIDATION美国洲际药业有限公司网址WWWWEPHRMACOMCN电子邮件ELLENALLIANCEPHARMCHINACOMTHEALLIANCEPHARMUS,INCWWWEPHRMACOMCN美国洲际药业有限公司CONFIDENTIALITDOESNOTLISTTHEPRINCIPLESANDPRACTICESTHATMUST,INALLINSTANCES,BEUSEDTOCOMPLYWITHLAW本指南是根据21CFR1090章节出版的，适用于药品和医疗器械的生产。它所规定的通用适用性的原则和实践虽不是法律要求，但是是被FDA所接受的。为确保FDA会接受，你可以依靠本指南操作，也可依据不同的程序。当使用不同的程序时，你可以，但不是必须的，预先与FDA讨论这件事情避免在付出金钱和努力后做出来的成果FDA并不接受。简言之，本指南列出了关于药品和医疗器械工艺验证的FDA可接受的原则和实践，在任何情况下，都应按照法律要求进行。IIIINTRODUCTION简介PROCESSVALIDATIONISAREQUIREMENTOFTHECURRENTGOODMANUFACTURINGPRACTICESREGULATIONSFORFINISHEDPHARMACEUTICALS,21CFRPARTS210AND211,ANDOFTHEGOODMANUFACTURINGPRACTICEREGULATIONSFORMEDICALDEVICES,21CFRPART820,ANDTHEREFORE,ISAPPLICABLETOTHEMANUFACTUREOFPHARMACEUTICALSANDMEDICALDEVICESSEVERALFIRMSHAVEASKEDFDAFORSPECIFICGUIDANCEONWHATFDAEXPECTSFIRMSTODOTOASSURECOMPLIANCEWITHTHEREQUIREMENTSFORPROCESSVALIDATIONTHISGUIDELINEDISCUSSESPROCESSVALIDATIONELEMENTSANDCONCEPTSTHATARECONSIDEREDBYFDAASACCEPTABLEPARTSOFAVALIDATIONPROGRAM工艺验证是现行制剂药品生产质量管理规范规则（21CFR210、211）以及医疗器械生产质量管理规范规则（21CFRPART820）的要求，因此适用于药品和医疗器械的制造。许多企业向FDA征询详细的指南，说明FDA期望企业做什么才能保证符合工艺验证的要求。许多企业向FDA询问关于FDA期望企业做什么才能保证符合工艺验证的要求的特别指南。本指南论述了工艺验证的原理和概念，是FDA认为是应该包括在验证程序中的内容。THEALLIANCEPHARMUS,INCWWWEPHRMACOMCN美国洲际药业有限公司CONFIDENTIAL产品的质量、安全、有效性是设计和制定出来。2QUALITYCANNOTBEINSPECTEDORTESTEDINTOTHEFINISHEDPRODUCTAND成品的质量不能检验出来3EACHSTEPOFTHEMANUFACTURINGPROCESSMUSTBECONTROLLEDTOMAXIMIZETHEPROBABILITYTHATTHEFINISHEDPRODUCTMEETSALLQUALITYANDDESIGNSPECIFICATIONS应该控制生产工艺的每一步才能最大可能的保证成品符合全部质量和设计标准。PROCESSVALIDATIONISAKEYELEMENTINASSURINGTHATTHESEQUALITYASSURANCEGOALSAREMET。工艺验证是确保这些质量保证目标能够实现的关键因素。ITISTHROUGHCAREFULDESIGNANDVALIDATIONOFBOTHTHEPROCESSANDPROCESSCONTROLSTHATAMANUFACTURERCANESTABLISHAHIGHDEGREEOFCONFIDENCETHATALLMANUFACTUREDUNITSFROMSUCCESSIVELOTSWILLBEACCEPTABLESUCCESSFULLYVALIDATINGAPROCESSMAYREDUCETHEDEPENDENCEUPONINTENSIVEINPROCESSANDFINISHEDPRODUCTTESTINGITSHOULDBENOTEDTHATINMOSTALLCASES,ENDPRODUCTTESTINGPLAYSAMAJORROLEINASSURINGTHATQUALITYASSURANCEGOALSAREMETIE,VALIDATIONANDENDPRODUCTTESTINGARENOTMUTUALLYEXCLUSIVETHEFDADEFINESPROCESSVALIDATIONASFOLLOWSTHEALLIANCEPHARMUS,INCWWWEPHRMACOMCN美国洲际药业有限公司CONFIDENTIALSUCHCONDITIONSHAVEBECOMEWIDELYKNOWNAS“WORSTCASE“CONDITIONSTHEYARESOMETIMESCALLED“MOSTAPPROPRIATECHALLENGE“CONDITIONSVALIDATIONDOCUMENTATIONSHOULDINCLUDEEVIDENCEOFTHESUITABILITYOFMATERIALSANDTHEPERFORMANCEANDRELIABILITYOFEQUIPMENTANDSYSTEMS生产企业准备一个书面的验证方案，规定了应执行的程序（和测试）以及要收集的数据，这点相当重要。收集数据的目的必须非常的清晰，数据必须反映实际情况且要仔细精确的收集。方案应该规定足够数量的重复的工艺流程以证明重现性和提供对连续流程的变量的正确的测定。对于这些参数的测试条件应该围绕工艺限度和环境的上限和下限，包括那些在标准操作规程规定的条件，与理想条件相比它们会对工艺和产品造成最大失败机会的情况。这些条件就是常说的“最差状态条件”（有时也叫“最适宜的挑战性”情况）。验证文件也包括物料适应性以及设备、系统性能与可靠性的证据。KEYPROCESSVARIABLESSHOULDBEMONITOREDANDDOCUMENTEDANALYSISOFTHEDATACOLLECTEDFROMMONITORINGWILLESTABLISHTHEVARIABILITYOFPROCESSPARAMETERSFORINDIVIDUALRUNSANDWILLESTABLISHWHETHERORNOTTHEEQUIPMENTANDPROCESSCONTROLSAREADEQUATETOASSURETHATPRODUCTSPECIFICATIONSAREMETTHEALLIANCEPHARMUS,INCWWWEPHRMACOMCN美国洲际药业有限公司CONFIDENTIALDEVIATIONSWHICHSTATES,INPART“THERESHALLBEWRITTENPROCEDURESFORPRODUCTIONANDPROCESSCONTROLDESIGNEDTOASSURETHATTHEDRUGPRODUCTSHAVETHEIDENTITY,STRENGTH,QUALITY,ANDPURITYTHEYPURPORTORAREREPRESENTEDTOPOSSESS“在一般条款，在211100章节，提出了工艺验证的要求书面程序；偏差规定（仅摘一部分）“应制定以确保药品具有其应有或声称的性状，含量，品质和纯度的生产和控制的书面程序。SEVERALSECTIONSOFTHECGMPREGULATIONSSTATEVALIDATIONREQUIREMENTSINMORESPECIFICTERMSEXCERPTSFROMSOMEOFTHESESECTIONSARECGMP在几个章节更多的专门条款内规定了对验证的要求。现从几个章节摘录一部分THEALLIANCEPHARMUS,INCWWWEPHRMACOMCN美国洲际药业有限公司CONFIDENTIALHOWEVER,THEFOLLOWINGQUALITYACTIVITIESSHOULDBEUNDERTAKENINMOSTSITUATIONS在设计和进行一个工艺验证研究时，生产商应该评估所有影响产品质量的因素。这些因素可能因不同的产品和生产技术而差异很大，可能包括，例如成分规格、空气和水处理系统、环境控制、设备功能和工艺控制操作。没有一种单独的工艺验证方法能够适宜于所有的情况；然而，在大多数情况下必须采取下列质量活动。DURINGTHERESEARCHANDDEVELOPMENTRDETERMINATIONOFCALIBRATION,MAINTENANCE,ANDADJUSTMENTREQUIREMENTSANDIDENTIFYINGCRITICALEQUIPMENTFEATURESTHATCOULDTHEALLIANCEPHARMUS,INCWWWEPHRMACOMCN美国洲际药业有限公司CONFIDENTIALPERFORMANCECHARACTERISTICSMAYINCLUDEBIOAVAILABILITYREFLECTEDBYDISINTEGRATIONANDDISSOLUTIONINTHECASEOFBLOODTUBING,PHYSICALATTRIBUTESWOULDINCLUDEINTERNALANDEXTERNALDIAMETERS,LENGTHANDCOLORCHEMICALCHARACTERISTICSWOULDINCLUDERAWMATERIALFORMULATIONMECHANICALPROPERTIESWOULDINCLUDEHARDNESSANDTENSILESTRENGTHPERFORMANCECHARACTERISTICSWOULDINCLUDEBIOCOMPATIBILITYANDDURABILITY例如，在压片的例子中，物理特性包括尺寸、重量、硬度、缺陷度，而没有裂片、帽花现象。化学特性包括配方组成/效价。性能特性包括生物利用度（用崩解或溶出度反应）。对于血液THEALLIANCEPHARMUS,INCWWWEPHRMACOMCN美国洲际药业有限公司CONFIDENTIALPROPRIETARY美国FDA认证辅导权威资讯内部资料21回路管，物理特性包括内部、外部直径，长度和顔色。化学特性包括原辅料的配方。机械特性包括硬度和张力，性能特性包括生物兼容性和持久性。3FOREXAMPLE,INORDERTOASSURETHATANORAL,OPHTHALMIC,ORPARENTERALSOLUTIONHASANACCEPTABLEPH,ASPECIFICATIONMAYBEESTABLISHEDBYWHICHALOTISRELEASEDONLYIFITHASBEENSHOWNTOHAVEAPHWITHINANARROWESTABLISHEDRANGEFORADEVICE,ASPECIFICATIONFORTHEELECTRICALRESISTANCEOFAPACEMAKERLEADWOULDBEESTABLISHEDSOTHATTHELEADWOULDBEACCEPTABLEONLYIFTHERESISTANCEWASWITHINASPECIFIEDRANGE例如，为了达到口服、眼用、注射用溶液的可接受的PH值，可以建立相应的产品放行标准。对于医疗器械，如心律器导线，应该建立电阻的标准。4EXAMPLESOFEQUIPMENTPERFORMANCECHARACTERISTICSWHICHMAYBEMEASUREDINCLUDETEMPERATUREANDPRESSUREOFINJECTIONMOLDINGMACHINES,UNIFORMITYOFSPEEDFORMIXERS,TEMPERATURE,SPEEDANDPRESSUREFORPACKAGINGMACHINES,ANDTEMPERATUREANDPRESSUREOFSTERILIZATIONCHAMBERS设备性能特性可以包括射出成型机的压力、温度，混合器速度的均一性、包装机械的温度，速度和压力，灭菌腔室的温度、压力。5THEIMPORTANCEOFASSESSINGEQUIPMENTSUITABILITYBASEDUPONHOWITWILLBEUSEDTOATTAINDESIREDPRODUCTATTRIBUTESISILLUSTRATEDINTHECASEOFDEIONIZERSUSEDTOPRODUCEPURIFIEDWATER,USPINONECASE,AFIRMUSEDSUCHWATERTOMAKEATOPICALDRUGPRODUCTSOLUTIONWHICH,INVIEWOFITSINTENDEDUSE,SHOULDHAVEBEENFREEFROMOBJECTIONABLEMICROORGANISMSHOWEVER,THEPRODUCTWASFOUNDTOBECONTAMINATEDWITHAPATHOGENICMICROORGANISMTHEAPPARENTCAUSEOFTHEPROBLEMWASFAILURETOASSESSTHEPERFORMANCEOFTHEDEIONIZERFROMAMICROBIOLOGICALSTANDPOINTITISFAIRLYWELLRECOGNIZEDTHATTHEDEIONIZERSAREPRONETOBUILDUPOFMICROORGANISMSESPECIALLYIFTHEFLOWRATESARELOWANDTHEDEIONIZERSARENOTRECHARGEDANDSANITIZEDATSUITABLEINTERVALSTHEREFORE,THESEFACTORSSHOULDHAVEBEENCONSIDEREDINTHISCASE,HOWEVER,THEFIRMRELIEDUPONTHEREPRESENTATIONSOFTHEEQUIPMENTITSELF,NAMELYTHE“RECHARGE“IE,CONDUCTIVITYINDICATOR,TOSIGNALTHETIMEFORREGENERATIONANDCLEANINGCONSIDERINGTHEDESIREDPRODUCTCHARACTERISTICS,THEFIRMSHOULDHAVEDETERMINEDTHENEEDFORSUCHPROCEDURESBASEDUPONPREUSETESTING,TAKINGINTOACCOUNTSUCHFACTORSASTHELENGTHOFTIMETHEEQUIPMENTCOULDPRODUCEDEIONIZEDWATEROFACCEPTABLEQUALITY,FLOWRATE,TEMPERATURE,RAWWATERQUALITY,FREQUENCYOFUSE,ANDSURFACEAREAOFDEIONIZINGRESINSTHEALLIANCEPHARMUS,INCWWWEPHRMACOMCN美国洲际药业有限公司CONFIDENTIALPROPRIETARY美国FDA认证辅导权威资讯内部资料22依据设备是如何使用的来以获得所需的产品属性从而评估设备适用性这一点在用于生产纯化水的软化器中的案例中有阐述。有一个企业，用纯化水制备一种局部药品溶液，从其使用用途上讲，应该不存在致病菌。但是，产品发现被一种致病微生物污染了。原因很清楚就是该企业没有从微生物学的观点，来评估软化器的性能。目前普遍认为，软化器内易于生长微生物，特别是当流速很慢和软化器没有按被合适的间隔重新装填和消毒。因此，这些因素应该考虑。然而，在这个案例中，该企业依据设备本身的指示，也就是“重新装填”指示器（也就是电导率），来确定再生和清洗时间。考虑预期产品的特性，企业应该确定需要采用预使用测试为基础的程序，考虑下列因素，如设备产生可接受质量的去离子水的时间长度、流速、温度，原水质量，使用周期，去离子水树脂的表面积。6FOREXAMPLE,THEAAMIGUIDELINEFORINDUSTRIALETHYLENEOXIDESTERILIZATIONOFMEDICALDEVICESAPPROVED2DECEMBER1981,STATES“THEPERFORMANCEQUALIFICATIONSHOULDINCLUDEAMINIMUMOF3SUCCESSFUL,PLANNEDQUALIFICATIONRUNS,INWHICHALLOFTHEACCEPTANCECRITERIAAREMET5312如1981年12月2日批准的，医疗器械环氧乙烷灭菌指南规定性能确认应该包括至少3次成功且有计划的确认运行，都能达到可接受标准。7FOREXAMPLE,INELECTROPLATINGTHEMETALCASEOFANIMPLANTABLEPACEMAKER,THESIGNIFICANTPROCESSSTEPSTODEFINE,DESCRIBE,ANDCHALLENGEINCLUDEESTABLISHMENTANDCONTROLOFCURRENTDENSITYANDTEMPERATUREVALUESFORASSURINGADEQUATECOMPOSITIONOFELECTROLYTEANDFORASSURINGCLEANLINESSOFTHEMETALTOBEPLATEDINTHEPRODUCTIONOFPARENTERALSOLUTIONSBYASEPTICFILLING,THESIGNIFICANTASEPTICFILLINGPROCESSSTEPSTODEFINEANDCHALLENGESHOULDINCLUDETHESTERILIZATIONANDDEPYROGENATIONOFCONTAINERS/CLOSURES,STERILIZATIONOFSOLUTIONS,FILLINGEQUIPMENTANDPRODUCTCONTACTSURFACES,ANDTHEFILLINGANDCLOSINGOFCONTAINERS如可移入的起博器的电镀金属，定义重要的工艺步骤和挑战包括建立和控制现行的密度和温度值以保证合适的电镀成分和保证金属的清洁宜于电镀。靠无菌分装的注射溶液的产品，重要的无菌分装工艺步骤定义和挑战包括容器/密封材料的灭菌和去热原，溶液的灭菌、灌装设备和产品接触表面，灌装和密封容器的灭菌。8FOREXAMPLE,INTHEPRODUCTIONOFACOMPRESSEDTABLET,AFIRMMAYSWITCHFROMONETYPEOFGRANULATIONBLENDERTOANOTHERWITHTHEERRONEOUSASSUMPTIONTHATBOTHTYPESHAVESIMILARPERFORMANCECHARACTERISTICS,AND,THEREFORE,GRANULATIONMIXINGTIMESANDPROCEDURESNEEDNOTBEALTEREDHOWEVER,IFTHEBLENDERSARESUBSTANTIALLYDIFFERENT,USEOFTHENEWBLENDERWITHPROCEDURESTHEALLIANCEPHARMUS,INCWWWEPHRMACOMCN美国洲际药业有限公司CONFIDENTIALPROPRIETARY美国FDA认证辅导权威资讯内部资料23USEDFORTHEPREVIOUSBLENDERMAYRESULTINAGRANULATIONWITHPOORCONTENTUNIFORMITYTHIS,INTURN,MAYLEADTOTABLETSHAVINGSIGNIFICANTLYDIFFERINGPOTENCIESTHISSITUATIONMAYBEAVERTEDIFTHEQUALITYASSURANCESYSTEMDETECTSTHEEQUIPMENTCHANGEINTHEFIRSTPLACE,CHALLENGESTHEBLENDERPERFORMANCE,PRECIPITATESAREVALIDATIONOFTHEPROCESS,ANDINITIATESAPPROPRIATECHANGESINTHISEXAMPLE,REVALIDATIONCOMPRISESINSTALLATIONQUALIFICATIONOFTHENEWEQUIPMENTANDPERFORMANCEQUALIFICATIONOFTHEPROCESSINTENDEDFORUSEINTHENEWBLENDER如在压片过程中，一个企业从一种成粒混合器转换成了另一种，错误的假定这两种类型的机器有相似的性能特征，因此，成粒混合时间和程序不需要改变。然而，如果混合器实质上是不同的，用于先前混合器的程序再用于新的混合器可能导致含量不均匀的成粒。结果，这样导致了片剂有不同效力。如果质量保证体系发现了设备的变更，这种情况是可以避免的。挑战混合器的性能，促成了工艺和最初合适的变更的再验证。在这个例子中，再验证包含新设备的安装确认和在新的混合器中预期用途工艺的性能确认。10FOREXAMPLE,AMANUFACTUREROFHEARTVALVESRECEIVEDCOMPLAINTSTHATTHEVALVESUPPORTSTRUCTUREWASFRACTURINGUNDERUSEINVESTIGATIONBYTHEMANUFACTURERREVEALEDTHATALLMATERIALANDDIMENSIONALSPECIFICATIONSHADBEENMETBUTTHEPRODUCTIONMACHININGPROCESSCREATEDMICROSCOPICSCRATCHESONTHEVALVESUPPORTINGWIREFORMTHESESCRATCHESCAUSEDMETALFATIGUEANDSUBSEQUENTFRACTURECOMPREHENSIVEFATIGUETESTINGOFPRODUCTIONUNITSUNDERSIMULATEDUSECONDITIONSCOULDHAVEDETECTEDTHEPROCESSDEFICIENCY如一个心脏瓣膜的生产企业收到了投诉，瓣膜的支持结构在使用时破裂了。生产企业的调查显示所有的物料和空间标准符合要求，但是产品的加工工艺在真空管的支持线上有轻微的擦伤。这些擦伤引起了金属的疲劳和后来的破裂。生产产品的全面疲劳试验可以模拟使用条件进行检测工艺的缺陷。INANOTHEREXAMPLE,AMANUFACTURERRECALLEDINSULINSYRINGESBECAUSEOFCOMPLAINTSTHATTHENEEDLESWERECLOGGEDINVESTIGATIONREVEALEDT