[生物医药论文精品a]盐酸地尔硫卓缓释片在健康人体内的药动学和生物等效性

朱运贵男副教授EMAILZHUYGU163COM盐酸地尔硫卓缓释片在健康人体内的药动学和生物等效性朱运贵顔素华（中南大学湘雅二医院临床药学研究室长沙410011）摘要目的研究盐酸地尔硫卓受试制剂和参比制剂的人体药动学和生物等效性。方法18名健康受试者随机交叉口服受试制剂和参比制剂，剂量均为120MG。血样经预处理后采用HPLC紫外检测法测定地尔硫卓浓度，以计算其主要药动学参数并进行统计学分析。结果受试制剂和参比制剂的各主要药动学参数如下CMAX分别为（97662636）NGML1和（101783354）NGML1,AUC0T分别为（9017127084）NGHML1和9268227702NGHML1，AUC0分别为（9745829288）NGHML1和（9958529113）NGHML1，TMAX分别为（3408）H和（3410）H。以AUC0T计算的受试制剂的相对生物利用度为（975102）。结论经方差分析及双单侧T检验结果显示受试制剂和参比制剂具有生物等效性。关键词盐酸地尔硫卓；高效液相色谱；药动学；生物等效性PHARMACOKINETICSANDBIOEQUIVALENCEOFDILTIAZEMHYDROCHLORIDESUSTAINEDRELEASETABLETSINHEALTHYVOLUNTEERYANGSUHUAZHUYUNGUI1CLINICPHARMACYRESEARCHLABORATORY,THESECONDXIANGYAHOSPITALOFCENTRALSOUTHUNIVERSITY,CHANGSHA，410011CHINAABSTRACTOBJECTIVETORESEARCHTHEPHARMACOKINETICSANDBIOEQUIVALENCEOFDILTIAZEMHYDROCHLORIDETESTANDREFERENCEPREPARATIONINHEALTHYVOLUNTEERMETHODSASINGLEORALDOSEOF120MGTHETESTORTHEREFERENCEPREPARATIONWASGIVENTO18HEALTHYVOLUNTEERSINARANDOMIZEDTWOPERIODCROSSOVERSTUDYDILTIAZEMCONCENTRATIONINPLASMAWASDETERMINEDBYHPLCUVMAINPHARMACOKINETICPARAMETERSWERECALCULATEDANDCOMPAREDBYSTATISTICANALYSISRESULTSTHEPHARMACOKINETICPARAMETERSOFTESTANDREFERENCEPREPARATIONWEREASFOLLOWSCMAXWERE（97662636）NGML1AND（101783354）NGML1,AUC0TWERE（9017127084）NGHML1AND9268227702NGHML1,AUC0WERE（9745829288）NGHML1AND（9958529113）NGHML1，TMAXWERE（3408）HAND（3410）H,RESPECTIVELYTHERELATIVEBIOAVALABILITYOFTHETESTPREPARATIONWAS（975102）CONCLUSIONTHERESULTOFANOVAANDTWOONESIDETTESTSHOWTHATTHETESTANDREFERENCEPREPARATIONAREBIOEQUIVALENTKEYWORDSDILTIAZEMHYDROCHLORIDEHPLCPHARMACOKINETICBIOEQUIVALENCE2地尔硫卓为苯并噻氮卓类钙拮抗药，是第G989G1207抗G5527G13490G11183药和第G3247G1207抗G5527G5471G3845G5132药，主要用G1122G8847G11115高血G2399G451G5527G13490G11183和G5527G5471G3845G5132。G7424研究G5326G12447G1114HPLC法测定人血G8986中地尔硫卓的浓度，并对其口服受试G10267剂和参比G10267剂的药动学及相对生物利用度进行G1114研究，为临床用药G6564G1391参G13783。1材料G4719G8953LC2010AG3423液相色谱G1214G13007统（G7097G7424G4719G8953G1856G2508）；盐酸地尔硫卓（对G10043G2709，G6221G2507AZ0161206，G7587雅药G1006有G19492G1856G2508G6564G1391）；盐酸G13512G6301G5097G12871（G6221G2507100223200102，中G3281药G2709生物制G2709检定G6164）；G1069G14108为进口色谱G13443，其G4439试剂均为G3281G1147分析G13443。受试制剂（盐酸地尔硫卓G13543G18334G10267，G7587雅药G1006有G19492G1856G2508生G1147，G16280G769660MG/G10267，G6221G2507RH205047B16）；参比制剂（盐酸地尔硫卓G13543G18334G10267，G7097G7424TANABESEIYAKU有G19492G1856G2508，G16280G769660MG/G10267，G6221G2507NP996，）2方法与结果21试验方G7708211受试对G16949G318名受试者均为健康G11019性，G5192G2184821G79427（24717）G4693，体G1833758G79470（64332）KG,G17535高166G794177170328CM，G5527G11017G3282G451血G2399G451G13937G451G13970G2163G14033及血G4627G5132G16280检G7609均G8503G5132，试验G2081G1016G2620G7422用G1231G1321药物，试验G7411G19400G12117服其G1194药物及G9907G451G18214G451G14602。G6164有受试者均G12626G13638G11705G5785G2528G5859G1082，试验方G7708经中南大学湘雅二医院G1274理G4008G2604G1262G4469G6221G2528G5859。212G13485药方法G994样G2709采G1961018名受试者随机双G2620G7411交叉单剂量口服试验制剂G6122参比制剂，剂量均为120MG。G1016G8437服药G7114G19400G19400G19560为10D。受试者G12117G20147G17819G3824G14279G458110H，G8437G7097G7101G990G12366G14157服用药物，用200MLG9213G5332G8712G17877服，服药2H后方G2499G20290G8712，4H后进G20147G2332G20196，统G980G20147物G1314G14038G13950G20290G20147。受试者G1122服药G2081和服药后1，2，3，4，6，8，10，12，14，16，24，36H各G6289G2474静脉血4ML，置G1122G13937素化抗凝试管中，分离血G8986G112220贮存，用G1122血药浓度测定。22色谱条件色谱柱PHENOMENEX,LUNAC18柱（5,25046MM），柱G921340；流动相为KH2PO4G8712溶液（20MM，用2磷酸G8712溶液调PH值为45）G1069G14108（6040,V/V）；流速10MLMIN1；检测波长为237NM。23对G10043G2709溶液制备精密称G2474盐酸地尔硫卓对G10043G2709约97MG，用G1069G14108G13443G8712（5050）混合液溶解并定容G1427910ML，即得地尔硫卓的贮备母液，相当G1122含地尔硫卓约8916GML1，置4冰箱中避光保存，使用G7114用G1069G14108G13443G8712（5050）混合液稀G18334G14279G6164需浓度。324血G8986样G2709的处理精密吸G2474血G898605ML置10ML玻璃离G5527管内，加入50L内标溶液（G13512G6301G5097G12871，2GML1）和200LNAOH溶液（01M），涡旋混匀，加入25ML石油醚，涡旋振荡3MIN后，离G55273MIN（3000R/MIN），转移G990清液置另G980玻璃离G5527管，G112240下经氮气挥干，残渣用120L流动相复溶，G2474G990清液进样30L分析。25标准曲线的制备用G12366白血G8986将地尔硫卓标准液稀G18334成G13007列浓度溶液（416,693，1156，1926，3210，5350，8916，17832NGML1），按“24”项下血G8986样G2709处理方法处理，并进行色谱分析，记录地尔硫卓色谱峰面积ADG994内标色谱峰面积AI。以峰面积比YYAD/AI对质量浓度C进行线性回归，回归方程C659817AD/AIS100977，R09996。结果表明,地尔硫卓在416NGML117832NGML1范围内线性关G13007良好。26专属性G13783察G3G32821分别为对G10043G2709溶液G451G12366白血样G451G12366白血样中加入对G10043G2709和志愿者服药2H后的血样色谱G3282，地尔硫卓的保留G7114G19400约为59MIN，内标的保留G7114G19400约为92MIN，血G8986内源性物质及其G4439杂质不干扰样G2709的分离测定。27回收率和精确度试验G3按“标准曲线的制备”方法分别配制G1314693NGML1G451中1926NGML1G451高8916NGML1浓度的血G8986标准样G2709，每个质量浓度5份，按“24”项下处理后进样检测，按回归方程计算实测浓度，以测定值G994加样量的浓度比值计算相对回收率和G7097内精密度，结果各浓度的方法回收率在850G7941192，G7097内和G7097G19400的RSD在42G79468A2另G2474G2528量的标准溶液加流动相G14279120L，直接进样记录待测物的峰面积，G994血G8986样G2709的峰面积相比计算G6564G2474回收率，结果各浓度的G6564G2474回收率在804G794873。按此方法连续操作G989天，分别G13783察方法的G7097G19400精密度和相对回收率。结果G7097G19400的RSD在47G79491A328样G2709稳定性实验按“标准曲线的制备”方法分别配制G1314693NGML1G451中1926NGML1G451高8916NGML1浓度的血G8986标准样G2709若干份，分别G1122室G9213条件下放置0，3，6H，反复冻G157130，1，3G8437，在20冰箱中冰冻存放0，10，20天后，进行样G2709的处理及色谱测定，结果各浓度G8712G5191测定值的RSD值为32G79489；处理后的各浓度样G2709进样液，分别在即G7114和G1122G14270动进样G3132内存放6，12H后进样分析，结果各浓度G8712G5191测定值的RSD值为35G79477，G16840明样G2709中的地尔硫卓经以G990条件处置后G1185保G6357稳定。29药动学参数18名志愿者单剂量口服120MG地尔硫卓受试G6122参比制剂后，G5191均药G7114曲线G16277G32822。AUC0T以G7811G5430面积法G8726得，以G9052G19512相G7114G19400对浓度的对数进行线性回归，其G7024率G1068以2303得G9052G19512速度G5132数KE，T1/2G7290693/KE，AUC0A1AUC0TCT/KE，TMAXG451CMAX均用实测值。4结果G16277表1。210生物等效性G16792G1227G3G1016G12193制剂的主要药动学参数AUC0TG451CMAX经对数转G6454后进行方差分析，统计结果表明在制剂G19400及G13485药G2620G7411G19400差G5334均G7092显G14891性P005。经双单侧T检验及12G162置G1461G2318G19400法进行生物等效性G16792G1227，G2499G16760为G1016G12193制剂生物等效。以AUC0T计算的受试制剂相对生物利用度为（975102）。3G16764G16782G7424实验G5326G12447G1114HPLC法测定地尔硫卓血药浓度，采用PH值为45的磷酸G13543G1926盐为G8712相，待测物峰G5430良好，并G994内源性杂质G17810G2052良好的色谱分离，采用石油醚为样G2709G14807G2474溶剂，G2499G14731得G17751高的待测物G14807G2474回收率，G1000杂质色谱峰相对G17751G4581。18名健康受试者单剂量口服盐酸地尔硫卓G13543G18334制剂120MG后血药浓度在34HG5050G2503G17810峰，体内G9052G19512G2334G15940G7411约为6H，G7424试验测得主要药动学参数G994G7003G1049812G6265G17959G3534G7424G980G14280。A4A0A5A6A81JIANGJUANJUAN,LIYISH,I,TIANLE,ETALBIOEQUIVALENCEOFDILTIAZEMINCONTROLANDSUSTAINEDRELEASECAPSULESINHEALTHYVOLUNTEERSJCHINJCLINPHARMACOL,2007,2364464492KCERCHIO,JSEIBOLD,AGPORRAS,ETALEFFECTOFFOODONTHEPHARMACOKINETICSOFEXTENDEDRELEASEDILTIAZEMJAMERICANJOURNALOFHYPERTENSION1995,84685G32821地尔硫卓测定色谱G3282A对G10043G2709溶液；BG12366白血G8986；C含对G10043G2709的血G8986；D受试者服药后的血G8986；DTZ地尔硫卓；IS内标FIG1G3HP