特殊糖尿病

贾伟平上海市糖尿病研究所上海市糖尿病重点实验室上海交通大学附属第六人民医院特殊类型糖尿病0102025973215519942008患病率糖尿病糖尿病前期YANGW,ETALNENGLJMED2010糖尿病在中国的流行趋势糖尿病9240万糖尿病前期148亿发病年轻化2040岁世界第一糖尿病的病因学分型WHO1999I1型糖尿病（细胞损害，常导致胰岛素绝对缺乏）IA自身免疫中介性IB特发性II2型糖尿病（可自明显胰岛素抵抗伴相对胰岛素缺乏到明显胰岛素分泌缺陷伴或不伴胰岛素抵抗）III其他特殊类型VI妊娠糖尿病糖尿病类型分布2型糖尿病（8590）1型糖尿病其他特殊类型妊娠糖尿病其它特殊类型细胞功能遗传性缺陷胰岛素作用的遗传性缺陷胰腺外分泌疾病内分泌疾病药物或化学性感染免疫介导的罕见类型伴糖尿病的其他遗传综合征糖尿病分型及病因机制的关系遗传因素环境因素伴糖尿病的遗传综合征细胞遗传缺陷胰岛素作用遗传缺陷2型糖尿病1型糖尿病非常见免疫中介型妊娠糖尿病内分泌腺病胰外分泌病药物感染III8III1III2IIIIII7IVIII4III3III5III6胰岛素分泌及/或作用不足其他特殊类型糖尿病III1及III2细胞功能的遗传缺陷及胰岛素作用的遗传缺陷III1HNF4GENEMODY1GLUCOKINASEGENEMODY2HNF1GENEMODY3IPF1GENEMODY4HNF1GENEMODY5NEUROD/BETA2MODY6MITOCHONDRIALDNAIII2A型胰岛素抵抗小精灵综合征RABSONMENDENHALL综合征脂肪萎缩性糖尿病其他特殊类型糖尿病III8伴糖尿病的其他遗传综合征DOWN综合征TURNER综合征KLINEFETER综合征WOLFRAM综合征FRIEDRICH共济失调HUNTINGTON舞蹈病LAURENCEMOONBEIDEL综合征强直性肌营养不良卟啉病PRADERWILLI综合征及其他线粒体和线粒体DNA的结构与功能线粒体DNA突变糖尿病线粒体超微结构模式图氧化磷酸化酶亚单位基因外环为重链，内环为轻链OH重链转录起始点；OL轻链转录起始点12S和16SRRNA基因各种氨基酸TRNA基因DIMAUROS,ETALNENGJMED,2003,34826562668丝氨酸AGY亮氨酸CUN苯丙氨酸12S缬氨酸16S亮氨酸UUR异亮氨酸谷氨酰胺丙氨酸天冬酰胺半胱氨酸酪氨酸天冬氨酸赖氨酸甘氨酸精氨酸组氨酸D环区脯氨酸苏氨酸谷氨酸NDIND2COX1COX2A8A6COX3ND3ND4LND4ND6CYTB丝氨酸（UCN）色氨酸甲硫氨酸ND5OHOL线粒体DNA上的基因分布及排列环状双链超螺旋结构共16569BP，内H链和C链组成13个OXPHOS编码基因22个TRNA和2个RRNA基因1个非编码区控制区无内含子线粒体结构及其功能特点真核细胞的一个重要细胞器细胞内供能站，换能中心，供生命活动的80能量代谢率高的组织细胞内数目多心肌、肝脏及胰岛细胞等多肝脏约2000多，精子细胞约25个分布多集中于需能高的部位1988年首先确认了三种线粒体DNA突变病线粒体DNA大段缺失致线粒体肌病、线粒体ND4基因G11778A突变致LEBER遗传性视网膜神经病（LHON综合征）线粒体TRNALYS基因A8344G突变致肌强直性癫痫伴破红肌纤维病变（MERRF综合征）线粒体基因突变糖尿病的发现HOLTETAL，1988WALLACEETAL，1988线粒体基因突变糖尿病的发现1992年，VANDENOUWELAND及BALLINGER等分别报道由于TRNATRNALEUUUR基因突变及线粒体DNA大段缺失引起的仅呈糖尿病及耳聋家系提示线粒体基因突变糖尿病可能隐匿于群体糖尿病患者中被称为母系遗传糖尿病伴耳聋（MATERNALLYINHERITEDDIABETESANDDEAFNESS，MIDD）TRNALEUUURA3243G突变检测结果标示于各家系成员下，“”为突变阳性，“为突变阴性正常人糖尿病听力障碍临床情况不明先证者已故XIANGKS,ETALCHINESEMEDJ,1997,110372378一个中国人线粒体基因TRNALEUUUR突变家系MT3243突变DNA序列测定3243正常序列突变杂合子中国糖尿病患者中线粒体TRNALEUUURA3243G突变糖尿病的患病率上海市全国成人糖尿病者中的患病率045/12640615/2707有阳性家族史的成人糖尿病者中的患病率2612/4582921/717项坤三,等上海交通大学附属第六人民医院/上海市糖尿病研究所资料015345675104845818312411328166患病率糖尿病糖尿病家族史（）起病年龄45岁体质指数24KG/M2母系遗传（）N项坤三,等上海交通大学附属第六人民医院/上海市糖尿病研究所资料中国糖尿病患者中线粒体TRNALEUUURA3243G突变糖尿病的患病率线粒体基因突变糖尿病耳聋及母系遗传糖尿病线粒体TRNALEUUUR基因3243位核苷酸AG突变常见胰岛功能异常中国人中患病率0418（糖尿病中）线粒体基因突变的致病机制能量（ATP）生成减少细胞的90能量源自线粒体ROS（REACTIVEOXYGENSPECIES）的产生呼吸链代谢和电子转运过程（ETC）中产生ROS（包括O2，H2O2，OH），具毒性突变造成ETC受抑制，电子堆积于早期阶段，产生多量ROS长期暴露于ROS导致MT和细胞内蛋白质，LIPIDS和核酸的氧化损害急性暴露于ROS导致ETC复合物，和三羧酸循环某些成分和酶失活ATP长期暴露于ROS激活MTPTP（渗透性转运孔）启动细胞凋亡线粒体核苷酸序号基因突变临床表型报道者32303304亮氨酸TRNAMTTL1A3243GMIDD、MELAS或CPEO众多C3256T糖尿病伴肌萎缩、MELAS或MERRFHIRAIM,ETALA3260G糖尿病伴心肌病和肌病ZEVIANIM,ETALT3264CMIDD伴CPEO和脂肪瘤SUZUKIY,ETALT3271C糖尿病或MELASSUZUKIY,ETAL33054262NADH脱氢酶1ND1G3316AT3394CA3426G糖尿病糖尿病糖尿病YUP,ETAL,ODAWARAM,ETAL唐璟,等HIRAIM,ETALSHINCS,ETAL,于佩,等82958364赖氨酸TRNAMTTKA8296G糖尿病或MIDDKAMEOKAK,ETAL,ISOTANIH,ETALA8344G糖尿病伴（或）MERRF（或）小脑共济失调、构音障碍和CPEOWHITTAKERRG,ETALT8356C糖尿病伴（或）MERRF/MELAS重叠情况SANOM,ETAL1220712265丝氨酸TRNAMTTS2C12258AMIDD伴白内障、小脑共济失调和构音障碍LYNNS,ETALWHITTAKERRG,ETAL1414914661NADH脱氢酶6ND6T14577C糖尿病TAWATAM,ETAL1467414742谷氨酸TRNAMTTET14709CMIDD伴肌病和黄班色素改变WHITTAKERRG,ETAL,VIALETTESBH,ETAL单个或多个缺失，重复糖尿病或MIDD伴KEARNSSAYRE综合征或CPEO、构音障碍和小脑共济失调WHITTAKERRG,ETAL,BALLINGERSW,ETALPOULTONJ,ETAL伴糖尿病的线粒体基因突变对下列一种或多种情况者应疑及MT基因突变DM可能，而做进一步检查起病早的偏瘦的2型糖尿病细胞分泌功能明显降低，需INS治疗的2型DM伴神经性耳聋的DM者有母系遗传家族史的糖尿病患者糖尿病患者伴有或其家族中有下列表现之一者中枢神经系统，骨骼肌及心肌病视网膜色素变形视神经萎缩，眼外肌麻痹乳酸酸中毒治疗原则饮食适当放宽宜轻度运动，不宜剧烈运动以胰岛素治疗为主发病急或重者，诊断确定后即用INS，病情轻，进展慢者，可在一段时期内口服磺脲类降糖药不主张用双胍类药OXPHOS辅助因子和底物刺激丙酮酸脱氢酶防止氧自由基对线粒体损伤药物辅酶Q10（COQ10）150MG/日23年以上以旦确诊即开始治疗长期治疗效果显著改善胰岛素B细胞功能减轻运动后血乳酸水平改善听力特殊治疗代谢治疗结果为均值标准差SUZUKIS,ETALDIABETOLOGIA,1998P40岁，至少3代有糖尿病者或二代糖尿病者超过3人。非糖尿病对照组（ND）经OGTT证实血糖正常者病史个人史家族史身高、体重血压、腰围臀围、股围OGTT、血糖胰岛素、C肽TC、TGHDLCLDLCGAD抗体IA2抗体线粒体基因MODY家系调查基本资料体检资料生化检查糖尿病分型家系临床资料收集对象筛查基因方法154个早发及/或多发DM家系MODY15基因SSCP序列分析93例“超正常”对照者MODY14基因突变/变异频率RFLP或SSCP58例正常对照者MODY5基因突变/变异频率RFLP或SSCP90个早发及/或多发DM家系MODY6DNA直接测序87例“超正常”对照者MODY6基因RFLP或SSCP对象与方法年龄65岁，BMI25KG/M2，无糖尿病史及家族史，无高血压，无血脂异常MODY3启动子区NT128TG家系突变与糖尿病共分离“超正常”对照组中未查见该突变NT128TG位于5端保守的非编码区，其功能改变有待于进一步研究测序结果MUTATIONTGNORMALAGTGGGGTNTTGGGGGGGC190200TGAGTGGGGTTTTGGGGGGGCMN39MN69NNMN39NNNN基因型诊断年龄岁基因型诊断年龄岁方启晨，张蓉，王从容等。中华医学遗传学杂志，2004,214329MODY4P239Q家系超正常”对照组中见到该突变非糖尿病者中突变携带者餐后2小时血糖显著高于非突变携带者P239Q表达产物的转录活性较野生型下降（WENGJ,ETALDIABETOLOGIA,2001）基因型诊断年龄NN36MN46NNMNMNMNMNNNNNMNMN基因型诊断年龄基因型诊断年龄NORMALCCGCODON239GGCGCTGCNGCCGCCGCCTGGCGCTGCCGCCGCCGCCAMUTATIONCAG张蓉，方启晨，王从容等。上海医学,2004,277557MODY5S36F家系正常对照组中未查见该突变一个突变携带者有肾囊肿,且肾小球、肾小管功能减退S36F表达产物转录活性升高，提示获得功能性突变（文献报告）基因型诊断年龄岁肾囊肿NN53NM27NM35基因型诊断年龄岁肾囊肿CODON36MUTATIONTTCNORMALTCCTGCCATCCCCGAACTTCTGCCATNCCCGAACTTCCTCONGRONGWANG,QICHENFANG,RONGZHANG,ETALACTADIABETOL,2004,41137112血BUN（MMOL/L）535162尿酸（MMOL/L）058048040血CR（MOL/L）108857624H尿CR（MOL）61325/491424H尿微量白蛋白（MG）406/血2MG（G/L）1757（）/941尿2MG（G/L）524/内生肌酐清除率（ML/MIN/173M2）6737（）/9322肾脏超声左侧肾囊肿1个正常正常MODY5S36F家系临床资料MODY6S159P家系S159SND基因型诊断年龄岁S159P29S159PS159S51S159P63S159P63S159P50基因型诊断年龄岁基因型诊断年龄岁糖尿病患者均携带S159PS159P突变可能通过影响NEUROD1/BETA2蛋白与胰岛素基因启动子的结合，引起胰岛素转录活性下降MUTATIONCCACCTGCGCTCAGGCAAAAGCCTCCTGCGCNCAGGCAAAAGC测序结果NORMALTCACODON159早发及/或多发糖尿病家系中各突变MODY基因的特点MODY3启动子NT128TGMODY4P239QMODY5S36FMODY6S159P早发DM涉及几代2代2代3代2代胰外表现肾功能肾囊肿突变频率1/1540651/1540651/1540651/90111突变型功能改变未知功能GAINOFFUNCTION功能方启晨，张蓉，王从容等。中华医学遗传学杂志，2004,214329CONGRONGWANG,QICHENFANG,RONGZHANG,ETALACTADIABETOL,2004,41137张蓉，方启晨，王从容等。上海医学,2004,277557RABSONMENDENHALL综合征WOLFRAM综合征病例11岁女性患者糖尿病随机血糖229MMOL/LHBA1C125发育迟缓、消瘦BMI1472KG/M2、黑棘皮、多毛、头发浓密、乳恒牙换牙提前伴牙质增生、指甲肥厚、阴蒂肥大父母非近亲婚配且无糖尿病或其它代谢疾病家族史胰岛素水平空腹4168UU/ML，餐后120分钟39619UU/ML精氨酸试验INS指数18851（正常值1046）糖尿病分型检查胰岛素抗体、GADAB、IA2AB、线粒体TRNALEUUURA3243G突变均阴性胰岛素279U/D及口服降糖药二甲双胍、拜糖平治疗无效肝肾功能正常RM综合征患者胰岛素敏感性和细胞功能检测高胰岛素正葡萄糖钳夹试验稳态期葡萄糖输注率M值341MG/KG/MIN正常值M724MG/KG/MIN）胰岛素UU/MLRM综合征患者胰岛素敏感性低于正常总时间150分钟钳夹过程中血浆葡萄糖水平稳定在平均50MMOL/L胰岛素水平维持在74228UU/ML钳夹120150分钟达到胰岛素和葡萄糖作用的稳态期273629284666702C肽NG/ML074988INS指数18851（正常值1046）正常参考值095278CP指数2741（正常值111）正常参考值516996737494353522347490胰岛素UU/ML时间精氨酸试验RM综合征患者细胞功能尚未受损提示RM综合征患者细胞功能检测注父母非近亲婚配且无糖尿病或其它代谢疾病家族史2种突变在93例正常人中未见到RM综合征家系图先证者R83QA1028G父亲R83RA1028A母亲R83QA1028AG/AR83Q（CGGCAG）C/TA1028V（GCGGTG）筛查到的突变位点R83QA1028V新突变位点INSULINRECEPTORA型胰岛素抵抗综合征（未进行功能研究）RABSONMENDENHALL综合征1956年发现至今国际上的报道仅十余例发现INSR基因突变位点十余个突变可引发INSR结合及磷酸化下降等多种障碍基因与表型关系不明N15K,R86P193L,H209R,C284Y,D261INSLHLV,3SPLICEACCEPTORSITEAGGGS323L,G359S,F382VD801,DELETION8BPP970TI1116T,R1131W,R1174WK460E/DRABSONMENDENHALL综合征临床表现衰老貌/牙发育过早/指甲肥厚黑棘皮/头发体毛浓密外生殖器肥大/卵巢肿瘤严重胰岛素抵抗性糖尿病死于酮症或感染胰岛素受体基因突变常染色体隐性遗传复合型杂合突变或纯合突变RABSONSMAMJCLINPATH,1956ACCILID,ETALEMBOJ,1989RABSONMENDENHALL综合征WOLFRAM综合征WOLFRAM,WAGENERDIABETESMELLITUSANDSIMPLEOPTICATROPHYAMONGSIBLINGSREPORTOFFOURCASESMAYOCLINPROC19389715718DIABETESINSIPIDUS,DIABETESMELLITUS,OPTICATROPHY,DEAFNESS（尿崩症/糖尿病/视神经萎缩/耳聋）一种进行性神经退化疾病疾病在家系内的传递多符合常染色体隐性遗传WOLFRAM/DIDMOAD综合征主要临床特点及发病年龄先证者性别女年龄25DI尿崩症2DM糖尿病6OA视神经萎缩10D耳聋24嗅觉减退17其它桥脑，延髓萎缩，输尿管扩张，白内障方启晨等，中华医学杂志，2005