儿童喘息性疾病合理用药指南(2019版)ppt课件

.,1,儿童喘息性疾病合理用药指南（2019版）,武威职业学院附属中医医院儿科苏国玉2019.06.23,.,2,喘息是儿童最为常见的呼吸道症状之一，常在患有呼吸道疾病时出现。由于儿童的特殊解剖、生理及免疫特点，喘息在儿童中发生率较高。在很多儿童呼吸道疾病，如支气管哮喘(简称哮喘)、支气管炎、肺炎中，都可表现为以喘息为主的临床特征。数据表明，约34%的儿童在3周岁之前出现过至少1次喘息，有近一半儿童在6岁前会出现喘息。为了更规范地管理儿童喘息性疾病及其用药，专家组提出了临床合理用药方案，制定了儿童喘息性疾病合理用药指南(简称指南)。该指南尽可能贴近临床、贴近基层，对相关疾病的治疗提供较为实用和规范的指导和建议，以期提高临床医务工作者的规范化管理水平；指南对诊疗机构配备儿童用药、保证药物可及性也有一定参考意义。,.,3,本指南共包括4个部分，分别为：(1)儿童喘息性疾病概述；(2)儿童喘息性疾病常用药物；(3)儿童喘息性疾病合理用药的一般原则；(4)儿童喘息性疾病的合理用药。介绍了常见的儿童喘息性疾病种类，列举了5类常用于儿童喘息性疾病治疗的药物，提出了合理用药的一般原则，并重点介绍了5种常见儿童喘息性疾病的治疗目标、治疗原则、临床建议的用药剂量和疗程。计划每2年对指南进行修订和更新,.,4,1儿童喘息性疾病概述,儿童喘息临床表现为呼吸过程中发出的持续、粗糙、高调的声音，是由气体通过狭窄气道形成湍流产生。引起儿童喘息的原因包括哮喘、呼吸系统感染性疾病、气管及支气管发育异常和异物、呼吸系统一些少见疾病，也包括呼吸系统外疾病，如心血管疾病，特别是血管环畸形和胃肠道疾病等。本指南主要涵盖儿童气道炎症相关喘息性疾病，主要包括哮喘、毛细支气管炎、喘息性支气管炎、肺炎支原体肺炎(MPP)、闭塞性毛细支气管炎(BO)等，其中哮喘和毛细支气管炎最为常见。学龄前儿童喘息的表型有多种分类，目前被大家熟知和广泛认可的是Tucson儿童呼吸研究的分类：早期一过性喘息、早期起病的持续喘息、迟发性喘息。,.,5,1.1儿童呼吸系统解剖生理特点,与成人比较，儿童呼吸系统解剖生理特点主要表现为儿童早期呼吸系统发育不完善，气道管腔狭小，肺泡数量少，整个肺脏含血多而含气少，黏膜纤毛清除能力差、呼吸代偿能力不足等，使年幼儿童容易发生气道阻塞和出现喘息。儿童气管和支气管腔较成人狭窄，气管软骨发育尚未完善，气管、支气管、细支气管壁层平滑肌相对薄弱，婴幼儿时期的细支气管壁平滑肌稀疏，同时，肺弹力组织发育较差，对气道的支撑作用弱，故在疾病状态下，气道易于塌陷，影响通气功能。此外，新生儿肺泡数量较少，至3岁时才接近成人，也是儿童容易发生通气不足的原因之一。儿童，尤其是婴幼儿呼吸道黏膜柔嫩且血管丰富，易于发生感染，出现黏膜充血、水肿，气道平滑肌收缩，黏液分泌增加等，但其纤毛运动能力差，故易发生黏液阻塞，导致喘息、咳嗽等症状。,.,6,与喘息发生和治疗相关的呼吸系统的受体主要有2类，即2肾上腺素能受体和胆碱能受体。2受体广泛分布于自气管到终末细支气管的平滑肌上，且密度随气道直径的缩小而逐渐增加，通过激活腺苷酸环化酶，松弛气道平滑肌，扩张气道。气道上皮细胞亦存在较高水平2受体，激活后可促进上皮细胞纤毛运动，增加黏液纤毛清除能力，促进排痰。此外，在肺泡壁也有2受体分布，与肺血管内皮和平滑肌上的受体共同作用，促进肺泡内液体的吸收和转运，肺泡型上皮细胞上的2受体激活则促进肺表面活性物质分泌，降低肺泡张力，使肺泡扩张，改善气体交换。因此，2受体对远端气道功能的调节作用更为重要。,.,7,胆碱能受体主要是M受体，包括M1、M2和M3，主要分布于大气道，并随气道直径的变小而逐渐减少，终末细支气管几乎无M受体。3种受体在气道的分布有所不同，M1受体则主要分布于小气道平滑肌，在黏膜下腺体亦有分布。M2受体主要分布于大气道内的胆碱能神经节，起自身负反馈调节作用。M3受体分布于各级支气管平滑肌及黏膜下腺体，发挥主要作用。M1和M3受体激动时引起气道平滑肌收缩和腺体分泌，被抗胆碱能药物阻滞后则表现为舒张气道平滑肌和减少黏液分泌。由于以上儿童呼吸系统解剖生理的特点，在疾病状态下，气道黏膜肿胀、气道平滑肌收缩、分泌物增加等，容易发生气道堵塞，但因其咳嗽反射弱、黏液纤毛清除功能低，难以有效清除病原体和分泌物，受体介导的支气管舒张作用可能也相对弱，同时，儿童各项呼吸肺功能储备低，容易导致呼吸功能不全等。,.,8,1.2儿童喘息性疾病的发病机制,在气道炎症相关喘息性疾病的患儿中，婴幼儿的第一次喘息，往往以毛细支气管炎或喘息性支气管炎起病，其中50%70%的患儿可发生反复喘息，进而发展成为哮喘。病毒感染是引起早期喘息的重要原因，而在哮喘患儿中，病毒感染往往是引起哮喘严重发作的诱因之一。气道炎症相关喘息性疾病的发病机制主要包括气道炎症、气道高反应性、支气管痉挛和气道重塑。,.,9,1.2.1气道炎症气道炎症是气道炎症相关喘息性疾病发病机制的基础，也是哮喘特征性病理学改变。参与哮喘气道炎症的细胞包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞、气道上皮细胞等。这些炎症细胞活化后释放大量的炎性介质，如白细胞介素-4、白细胞介素-13等，募集、活化其他效应细胞，刺激炎性介质的二次释放，如组胺、白三烯等，促使气道炎症的加重和持续。多种因素可以激发这一过程，如变应原暴露、呼吸道病毒感染等。1.2.2气道高反应性气道高反应性是指气道对各种刺激因子，如变应原、冷空气、运动等呈现的过强或过早的收缩反应。研究显示炎性细胞和气道结构细胞协同产生的炎性介质，如细胞因子、趋化因子和白三烯等，促进支气管平滑肌的收缩，引起气道高反应性的发生。气道高反应性是哮喘的特征，非特异性刺激、特异性变应原暴露及病毒感染等，均可诱发这一过程。,.,10,1.2.3支气管痉挛气道炎症反应或气道神经调节功能失调是支气管发生痉挛的前提，炎性细胞活化后释放大量炎性介质，如组胺、前列环素E2、细胞因子，趋化因子、白三烯、局部释放的神经肽类及神经反射等，均可引起气道平滑肌收缩，出现支气管痉挛。变应原暴露、病毒感染、物理化学刺激等可诱发这一过程。1.2.4气道重塑气道重塑的机制复杂，持续的气道慢性炎症、气道上皮的慢性损伤可导致上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质增加，即气道重塑。气道黏膜嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞等多种炎性细胞可通过刺激纤维细胞迁移和增殖、分泌成纤维细胞生长促进因子等参与气道重塑和纤维化过程。气道上皮细胞的损伤、损伤后修复及生长因子的分泌，均可导致气道重塑。其中气道上皮细胞在气道修复中起重要作用。,.,11,2儿童喘息性疾病常用药物,儿童喘息性疾病的常用药物包括支气管舒张剂、糖皮质激素、白三烯调节剂、抗组胺药物等，某些疾病特殊用药，如重症哮喘使用的免疫球蛋白(Ig)E单抗等药物不在此部分叙述。,.,12,2.1支气管舒张剂,支气管舒张剂是能够松弛支气管平滑肌、舒张支气管、减轻气道阻力并缓解气流受限的一类药物，常用的支气管舒张剂包括2受体激动剂、胆碱能受体拮抗剂、茶碱类(甲基黄嘌呤类)药物及硫酸镁。,.,13,2.1.12受体激动剂2受体激动剂是最常用的支气管舒张剂，其舒张支气管的机制主要是通过选择性激活气道平滑肌细胞表面2肾上腺素能受体，从而松弛气道平滑肌、缓解气道痉挛和减轻气道黏膜充血水肿。根据2受体激动剂作用持续时间不同，分为短效(作用维持46h)和长效(作用维持12h)。,.,14,2.1.1.1短效2受体激动剂(SABA)常见SABA代表药物有沙丁胺醇和特布他林。给药方式以吸入方式为主，是治疗急性喘息的主要药物。其他类型的SABA制剂还包括口服剂型和注射剂型。(1)沙丁胺醇：主要以吸入剂型为主。当通过吸入给药时，在5min内舒张支气管，作用最强时间在1.01.5h，作用持续时间为46h。口服沙丁胺醇1530min起效，23h达最大效应，作用维持时间为46h。常规剂量：雾化吸入沙丁胺醇溶液，5岁，5mg/次，用药间隔视病情轻重而定。(2)特布他林：以吸入剂型为主。一般在吸入后35min起效，作用最强时间约在1h，作用持续时间为46h。口服特布他林3060min起效，作用维持6h以上。常规剂量：特布他林雾化液，体质量20kg，每次500g。一般不单一使用SAMA治疗儿童急性喘息，多与SABA联合雾化吸入，常用于中重度急性喘息发作时的治疗。,.,18,2.1.3茶碱类药物,茶碱类药物具有舒张支气管、抗炎和免疫调节的作用。因为其治疗窗较窄，毒性反应相对较大，一般不作为首选用药，仅用于对支气管舒张药物和糖皮质激素治疗无反应的重度哮喘患儿，最好在心电监护、血药浓度监测条件下进行。临床使用较多的为氨茶碱或多索茶碱，有口服和静脉2种制剂。氨茶碱血药浓度Tmax为47h，主要在肝脏代谢，约10%原形物经尿排出。多索茶碱约30min起效，血浆中药物Tmax为1.5h，其代谢产物为茶碱及7-羟乙基茶碱，大部分原型经尿排出。,.,19,2.1.4硫酸镁,镁通过阻断呼吸道平滑肌细胞的钙离子通道及抑制乙酰胆碱的释放而缓解支气管痉挛，同时可以刺激一氧化氮和前列环素的合成，产生血管平滑肌舒张作用。硫酸镁主要作为哮喘重度急性发作时对初始治疗无反应的附加治疗，常用剂量2540mg/(kgd)，分12次，最大量2g/d。加入10%葡萄糖溶液缓慢静脉滴注(2060min)，酌情使用13d。,.,20,2.1.5支气管舒张剂的安全性,儿科常用的吸入性支气管舒张剂以短效药物为主，其不良反应相对较轻微。SABA的不良反应主要表现为头痛、骨骼肌震颤、心动过速等。特布他林相比沙丁胺醇对2受体选择性更高。SAMA的不良反应主要表现为头晕、头痛、咳嗽、吸入相关性支气管痉挛、口干、呕吐等。茶碱由于安全性较差，不作为哮喘发作的一线治疗，2014年起全球哮喘防治创议(GINA)已不推荐茶碱类制剂用于儿童。不良反应包括恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛、头痛、失眠及心血管不良反应等，其松弛支气管平滑肌的有效血药质量浓度为1020g/mL，20g/mL时可引起茶碱毒性反应，40g/mL时可能导致死亡。因此，临床应用茶碱类药物治疗哮喘时应进行茶碱血药质量浓度监测，并个体化给药。硫酸镁的不良反应包括一过性面色潮红、恶心等，如过量可用10%葡萄糖酸钙拮抗。,.,21,2.2糖皮质激素,糖皮质激素具有强大的抗炎作用，临床上常用的剂型包括吸入性糖皮质激素和全身性糖皮质激素。2.2.1吸入性糖皮质激素(ICS)ICS是目前最强的气道局部抗炎药物，其通过对炎症反应相关的细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用。ICS经装置吸入后，吸入肺部的药物沉积在各级支气管而发挥其局部抗炎作用，其中直径2岁的儿童。也有认为6个月的患儿使用氯雷他定、西替利嗪是安全的。但20kg，异丙托溴铵500g/次。在初始治疗时的间隔时间同SAMA，皮后每隔12小时应用1次。如无雾化条件，也可给予SAMA气雾剂吸入治疗。,.,51,4.1.1.4全身性糖皮质激素对雾化ICS治疗反应无显著疗效或病情进展，需要及时予全身性糖皮质激素治疗，可根据病情选用口服或静脉途径给药。初始治疗后评估为中度以上哮喘发作患儿，联合全身性糖皮质激素治疗，如短期口服泼尼松或泼尼松龙35d，每日12mg/kg(常用每日推荐剂量：2岁以下不超过20mg，25岁不超过30mg，511岁不超过40mg，12岁及以上总量不超过50mg)，分23次。依从性差、不能口服给药或危重患儿，可采用静脉途径给药，如注射甲泼尼龙12mg/(kg次)或琥珀酸氢化可的松510mg/(kg次)，根据病情可间隔48h重复使用。全身性糖皮质激素如连续使用10d以上者，不宜骤然停药，应逐渐减量停用。,.,52,4.1.1.5硫酸镁对SABA、ICS、SAMA、全身性糖皮质激素治疗反应不佳或病情危重的哮喘患儿可联合静脉途径硫酸镁。常用剂量为2540mg/(kgd)，分12次，最大量2g/d。加入10%葡萄糖溶液缓慢静脉滴注(2060min)，酌情使用13d。4.1.1.6茶碱对SABA、SAMA、ICS、全身性糖皮质激素、硫酸镁治疗无反应的重度哮喘，可给茶碱类药物，先给负荷量46mg/kg(250mg)，加3050mL液体，于2030min缓慢静脉滴入，继续用维持量0.71.0mg/(kgh)输液泵维持，24h内20mg/kg；或每68小时46mg/kg静脉滴注。若24h内用过氨茶碱，茶碱首剂剂量减半。用氨茶碱负荷量后3060min测血药浓度，茶碱平喘的有效血药质量浓度为1215g/mL，若20g/mL应暂时停用氨茶碱，46h后复查血药浓度。,.,53,4.1.2慢性持续期的控制类药物分级治疗方案推荐4.1.2.1控制类药物的分级治疗原则和哮喘管理模式哮喘的治疗目标是达到并维持哮喘临床控制。2018年GINA及我国2016年版儿童哮喘指南推荐采用哮喘控制水平分级方法对哮喘控制水平进行周期性评价，监测治疗后的控制水平并调整治疗方案，即评估控制-达到并维持控制-监测控制的循环管理哮喘模式。4.1.2.26岁及其以上儿童哮喘分级治疗方案6岁及其以上儿童、青少年哮喘治疗方案分为5个级别(图1)，反映了达到哮喘控制所需治疗级别的递增情况。在各级治疗中，均应辅以环境控制和健康教育，并按需使用速效2受体激动剂。对于从未控制治疗患儿，大多数起始治疗从第2级开始可达到控制效果，严重者起始治疗选择第3、4或5级治疗方案。初始治疗后13个月应评估控制状态，如果未能达到哮喘控制，在除外因诊断、治疗依从性、并存疾病、环境变应原和触发物、肥胖及社会心理等影响疗效的因素外，应升级治疗直至达到哮喘控制。当患儿已达到哮喘控制，必须对控制水平进行长期监测，在维持哮喘控制至少3个月后，可考虑降级治疗，并确定维持哮喘控制所需最低治疗级别。,.,54,.,55,4.1.2.36岁以下儿童哮喘分级治疗方案6岁以内哮喘患儿，有相当一部分症状会随年龄增长自行消失，对于早期诊断的儿童，可按照2016年修订的我国儿童哮喘防治指南中5岁以下儿童哮喘长期治疗方案选择分级治疗(图2)。最佳哮喘控制药物是ICS，建议初始治疗选用低剂量。如果低剂量ICS无法控制症状，加倍剂量是最佳选择，或联合LTRA治疗。每年必须对患儿随访至少2次，以决定是否需要继续治疗。,.,56,.,57,4.1.2.4分级治疗的疗程和剂量调整方案以及停药原则单用中高剂量ICS者，如果病情稳定可尝试在3个月内将剂量减少50%。当单用小剂量ICS能达到哮喘控制时，可改为每天1次。联合使用ICS和LABA者，先将ICS剂量减少约50%，直至达到小剂量ICS时才考虑停用LABA。如果使用最小剂量ICS时哮喘维持控制，且1年内无症状反复，可考虑停药观察。不同ICS之间的剂量关系可参考表1，作为ICS剂量选择的标准。,.,58,4.2毛细支气管炎毛细支气管炎即急性感染性细支气管炎，主要发生于2岁以下的婴幼儿，高峰发病年龄为26月龄；以流涕、咳嗽、阵发性喘息、气促、胸壁吸气性凹陷(三凹征)、听诊呼气相延长、可闻及哮鸣音及细湿啰音为主要临床表现；感染累及直径75300m的细支气管，急性炎症、黏膜水肿、上皮细胞坏死、黏液分泌增多，致细支气管狭窄与阻塞是该病的病理基础。该病最常见的病因为呼吸道合胞病毒(RSV)感染，且呈自限性。6月龄及高危婴儿有较高的病死率。毛细支气管炎目前尚无特效治疗方法。治疗目标：缓解喘息症状，维护生命体征及内环境稳定，防止并发症。基本处理原则：保持呼吸道通畅和对症支持治疗。,.,59,4.2.1常用治疗药物推荐4.2.1.1支气管舒张剂支气管舒张剂在毛细支气管炎治疗中的疗效尚不确切。对于有哮喘高危因素(哮喘家族史或个人史)或有早产儿肺部疾病史的毛细支气管炎患儿，或重症患儿，可以试用支气管舒张剂，然后观察临床效果，如果用药后无改善，则考虑停用。(1)2受体激动剂：可以试验性雾化吸入2受体激动剂或联合应用M受体阻滞剂，尤其是当有过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎等疾病家族史时。推荐剂量：硫酸沙丁胺醇溶液雾化吸入，6岁，2.5mg/次，用药间隔视病情轻重而定。特布他林雾化液，体质量20kg，2.5mg/次。视病情轻重每日给药34次。(2)抗胆碱能药物：研究认为，异丙托溴铵联合沙丁胺醇及布地奈德雾化吸入治疗小儿毛细支气管炎提高治愈率、缩短疗程。推荐剂量为12岁，250g/次。,.,60,(3)肾上腺素雾化吸入：收缩气管黏膜小动脉，减轻黏膜水肿、降低支气管黏膜厚度，从而增大气道直径而改善通气。用法：肾上腺素(11000)：20kg，500g/次。以后根据治疗反应逐渐延长给药时间，用药间隔视病情轻重而定，随病情缓解，雾化吸入药物与剂量不变。一般可用57d。喘息进一步缓解，建议进一步维持控制治疗。如不具备雾化给药条件，可使用pMDI经储雾罐吸入，每次单次喷药，连用36喷，用药时间间隔与雾化吸入方法相同；或可以予以口服，或透皮给药；其推荐剂量及使用方法可参考哮喘急性发作治疗内容。,.,66,4.3.1.2ICS高剂量吸入BUD混悬液对于快速缓解喘息症状具有重要意义。喘息发作急性期建议吸入BUD混悬液1.0mg/次，可与SABA、SAMA联合使用。强调对于中-重度及以上喘息急性发作，同时给予全身使用糖皮质激素，尤其是在重度与危重喘息急性发作，建议静脉使用激素治疗。推荐口服泼尼松12mg/(kgd)，或甲泼尼龙静脉注射或滴注12mg/(kg次)，必要时48h可重复使用，一般可用35d。喘息性支气管炎存在程度不同的气道炎症反应、气道高反应性和气道高分泌。因此，有必要进一步进行有效的治疗与控制。不考虑年龄因素，哮喘预测指数(API)阴性患儿，建议雾化吸入BUD混悬液，剂量从0.51.0mg/d开始，逐渐减量，直至最小有效维持量(BUD剂量0.25mg/d)，建议疗程为48周。对于API阳性的高危儿，则需较长时间的BUD混悬液雾化吸入，剂量从0.51.0mg/d开始，逐渐减量，每13个月调整一次治疗方案，直至最小有效维持量，酌情给予3、6、9、12个月的个体化吸入治疗。如怀疑哮喘诊断，可尽早参照哮喘治疗方案开始试验性治疗，,.,67,并定期评估治疗反应。雾化吸入BUD混悬液的同时，如果伴随着比较明显的气道黏液分泌，则可联合使用SAMA。根据具体情况，也可进行气雾剂治疗。可选择丙酸氟替卡松或二丙酸倍氯米松，起始剂量可以从中等剂量开始，具体使用方法与雾化吸入布地奈德混悬液方法相似，丙酸氟替卡松或二丙酸倍氯米松最小有效维持量均推荐50g/d。,.,68,4.3.1.3LTRALTRA对于喘息的发作，尤其是病毒诱发的喘息具有一定的预防作用，可与ICS联合应用。孟鲁司特比较适用于无法使用或不愿使用ICS的患儿。孟鲁司特治疗剂量：15岁4mg/d，614岁5mg/d，15岁及以上10mg/d，具体使用时间依临床疗效而定。,.,69,4.4肺炎支原体肺炎(MPP)MPP的发病机制尚不完全明确，除了肺炎支原体(MP)对气道黏膜的直接侵犯外，免疫炎症反应也起重要作用。MPP占儿童社区获得性肺炎(CAP)住院患儿的10%40%。MPP好发于年长儿，发热、咳嗽是其主要的临床表现，部分患儿合并肺外并发症。MPP早期肺部体征常不明显。可有呼吸音减低，局部出现捻发音、喘鸣音等。婴幼儿的临床表现多不典型，病情可较严重，常表现为阵发性咳痰，伴喘息、气促，病变以间质性肺炎为主。MP感染也可诱发哮喘，是哮喘累积发病率升高的风险因素。,.,70,MPP一般治疗原则和对症治疗同儿童CAP，抗生素治疗推荐使用大环内酯类。重症MPP的治疗除了病原学治疗外，还需要联合免疫抑制剂，如激素等进行治疗。相对于全身应用激素来说，用雾化吸入激素治疗可减少全身应用的不良反应。BUD对MPP有独特疗效：动物实验表明，布地奈德增强黏膜纤毛清除功能，促进黏液排出，有利于MP病原体清除。过敏性气道疾病动物模型研究：雾化吸入BUD治疗能有效保护气道上皮，并可显著改善气道上皮细胞屏障完整性，修复肺泡损伤。另外，许多临床研究表明，MPP患儿雾化吸入布地奈德显著提升无症状天数及改善肺功能，缩短病程，减少住院时间及呼吸道感染复发频率。,.,71,4.4.1常用治疗药物应用推荐MPP急性期患儿，推荐正规应用大环内酯类药物。如患儿有明显咳嗽、喘息、X线胸片肺部有明显炎症反应及伴有肺不张者，推荐应用BUD悬液0.51.0mg/次，同时联合使用支气管舒张剂雾化吸入，2次/d，用13周。对于MP感染后恢复期患儿，如有气道高反应性或小气道病变，或肺不张未完全恢复，可用BUD混悬液雾化吸入，0.51.0mg/d，持续使用13个月后复查。普通MPP无需常规使用全身性糖皮质激素。但对急性起病、发展迅速且病情严重的MPP，尤其是难治性MPP，可考虑使用全身性糖皮质激素。甲泼尼龙12mg/(kgd)，疗程35d，也可选择口服地塞米松0.20.4mg/(kgd)。,.,72,4.5闭塞性毛细支气管炎(BO)BO是一种细支气管炎性损伤所致的慢性气流受限综合征，可由多种原因所致，儿童多发生在重症呼吸道感染后，表现为反复持续咳嗽、气促、喘息、呼吸困难及活动