抗凝药

临床常用抗凝血药物,抗凝血药（anticoagulants）：是一些干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。,定义：,高凝状态,恶性肿瘤 妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病 肾病综合征脓毒血症 易栓症,血管壁损伤,创伤或手术 静脉穿刺术化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症留置导管,循环淤滞,房颤、左心功能障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤肥胖或妊娠造成的静脉闭塞,维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用,VTE发生的危险因素,凝血瀑布,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径,凝血酶原II,抗凝药按作用机制分类,促进纤维蛋白溶解,阻止纤维蛋白形成,抗血小板聚集,肝素华法林水蛭素利伐沙班,尿激酶链激酶,阿司匹林氯吡格雷双嘧达莫,肝素类,新型抗凝血药(凝血酶IIa、Xa抑制剂),阻止纤维蛋白形成抗凝血药种类,1、维生素K拮抗剂：华法林2、肝素3、低分子肝素4、直接凝血酶抑制剂：达比加群5、X因子抑制剂：磺达肝癸钠、利伐沙班,华法林,华法林维生素K拮抗剂,华法林,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,对已活化的凝血因子无效,临床上广泛用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后、术后栓塞、永久心房颤动、肺栓塞等。优点：作用强且稳定，与肝素相比口服有效（吸收率为 100% ）吸收后60-90min后达到血药高峰，半衰期约36h主要与白蛋白结合，结合率高（99%）缺点：起效慢，作用过于持久、不易控制，无体外作用；药物相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效）临床要求检测凝血酶原时间,急需抗凝者应优先联合选用肝素/低分子，一般在肝素已出现抗凝作用后以法林长期抗凝治疗，其疗效于给药5-7天后稳定，二者同时延续肝素最少5-7天至INR达标2d以上才可停用肝素；口服华法林后需要严格监测 PT，一般不应超过对照的 1.3-1.5倍，相当于INR2.0-3.0；监测时间一般要求在1-2 周内，每日进行监测 1次，并以此为调整剂量标准，稳定后 1-2周检查 1次，同时做尿潜血检查。,注意事项,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,外源性凝血途径,肝素-抗凝机制,抗IIa活性与肝素分子量相关，分子量5400以上才具有抗IIa活性,优点：抗凝效果显著，起效快。可快速被中和（硫酸鱼精蛋白）在体内外均有抗凝作用；此外还有激活纤溶系统、抑制血小板聚集、促进血管内皮释放蛋白酯酶、抑制血管内皮细胞增生、抗炎等作用。缺点：出血、肝素抵抗、血小板减少、骨质疏松等并发症较多，需实验室监测；半衰期短（0.5-1h）。监测指标：APTT治疗范围对照值1.5-2.5倍,低分子肝素（LMWH）是普通肝素酶解或化学降解产生的片段，与肝素相比优势：出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测。对血小板功能影响小。皮下注射生物利用度高（90%）VS 30%。半衰期4-6h VS 0.5-1h。分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。缺点：只能注射给药仍然有HIT风险无有效拮抗剂（鱼精蛋白部分中和）。,低分子量肝素,一、直接凝血酶（ IIa ）抑制剂,达比加群Dabigatran,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,达比加群酯,达比加群酯是第一个进入临床的非维生素K拮抗剂类药物。是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。特点：前体药物代谢为达比加群发挥抗凝作用达比加群酯的口服生物利用度是6%浆达峰时间为2h，半衰期长 14-17h主要由肾脏清除。对游离和结合的凝血酶都有抑制作用还可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集。其不依赖于肝脏细胞色素P450系统代谢，因此在治疗剂量下，本品与其他药物的相互作用较少，安全性较高达比加群酯比华法林可显著减少出血和卒中事件，且没有肝毒性,达比加群酯,凝血因子Xa抑制剂,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班Rivaroxaban,利伐沙班药理学特性对Xa因子具有高度的选择性。既可以抑制呈游离状态的Xa因子，还可抑制结合状态的Xa因子。对血小板聚集没有直接作用。利伐沙班口服生物利用度为80%，用药后起效快，在服药后2.54可以达到最大的血药浓度。有两种清除模式,2/3在肝脏中代谢,1/3以原形通过肾脏排泄。清除半衰期是711并且重复服药没有蓄积。缺乏有效拮抗剂,二、凝血因子Xa抑制剂,利伐沙班,传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点：口服，一天一次起效快速（给药后24小时达到血药浓度峰值）固定剂量生物利用度高（10mg，生物利用度接近100）治疗窗宽无需监测与食物、药物相互作用小预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当,有明显肝脏损害或严重肾功能损害患者禁用。预防使用不推荐联合用药。当使用新型口服抗凝药物后出血并危及生命时,最佳处理方案可能是选用大剂量新鲜冻血浆或重组活化VII因子接受X a因子直接抑制剂治疗的患者应避免或谨慎使用所有CYP3A4诱导剂或抑制剂(例如利福平、大环内酯类抗生素、苯妥英钠、抗人类免疫缺陷病毒药物、抗抑郁药、钙拮抗剂、类固醇和吡咯类抗真菌药)以及P-糖蛋白类药物(例如地高辛、胺碘酮和免疫抑制剂等)。,利伐沙班,注意事项：,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,组织因子,磺达肝癸钠,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,磺达肝癸钠,化学合成肝素类似物,凝血因子Xa抑制剂,磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，磺达肝素通过对 ATIII活化，高效增强其FXa的抑制( 可高达300倍) 而发挥作用，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射生物利用度为 100%，以原型从肾脏排泄。艾卓肝素是磺达肝素超甲基化的衍生物，与磺达肝素作用机理相同，皮下注射生物利用度也为 100%，但半衰期更长130h，可以 1周给药 1次，较磺达肝素使用更方便，但是也因此可能会导致出血。因此，对艾卓肝素的研究已经终止，