从临床病例中看牛奶蛋白过敏的多面性

从临床病例中看：牛奶蛋白过敏的多面性,常州市第一人民医院王永清,CMA常见皮肤反映,与CM相关的皮肤等反映,6月龄。2月龄时吃CM并出现肠绞痛，每次CM后数分钟内，出现面部潮红、荨麻疹、手腕和脚踝处神经性水肿。,2月龄，吃CM后4h，全身皮肤发红，HR193,AlDhaheri,BMJCaseRep,2013,病例:迁延泻，便带血丝,患儿，8周饮食：配方奶粉喂养症状：大便次数较多，大便带血丝，有粘液,胃口好，生长营养指标正常首先考虑牛奶过敏治疗：回避普通奶粉，食用AAF，三天后血便消失,病例：进食后呕吐,患儿5月，配方奶喂养每次进食约20分钟后都会出现呕吐，呕吐严重时有咖啡色液体体检:消瘦、身高明显落后钡餐检查：胃食道反流治疗1：服用止酸剂无效治疗2：止酸剂+停普通配方奶，食用AAF后，呕吐止,病例：腹泻，血样大便，伴贫血,4月女孩母乳喂养大便稀薄，一日6次，有时血丝，3月后血样大便，贫血肠镜结肠多发溃疡，病理嗜酸细胞大于30个/HPE停母乳，改纽康特，症状消失,1岁,CMA最常见特征除AD外，主要表现为胃肠道疾病,包括食物蛋白诱导的小肠结肠炎便秘过敏性嗜酸性粒细胞性肠胃疾病GER吐血粘液血性腹泻慢性水样泻急、慢性胃炎,ZahrMM,EgypJImmun,2014;21(1):27-31,吞咽困难，呕血，黑便反刍，恶心/嗳气弓腰，心动过缓呃逆，SANDIFERS综合征吸入，喉炎/喘鸣感染，声嘶,腹泻，血便，鼻炎鼻粘膜充血，过敏症便秘，湿疹/皮炎血管性水肿，嘴唇水肿荨麻疹/搔痒,易激惹肠绞痛拒食生长发育障碍呕吐反流缺铁性贫血呼吸暂停/婴儿猝死综合征喘息睡眠障碍,胃食管返流,牛奶蛋白过敏,胃食管返流和牛奶蛋白过敏,SalvatoreS,VandenplasY.Pediatrics2002;110:972-84,16%-42%胃食管返流性疾病患儿会出现牛奶蛋白过敏的症状,食物蛋白不耐受对反流性食管炎婴儿的影响,19例CMPA/I婴儿（平均年龄5月）：9例食管炎、9例胃/十二指肠炎性AAF治疗3个月，2周内症状缓解激发试验：12/19不耐受普通婴儿奶粉,牛奶蛋白过敏,婴儿肠痉挛,胃食管返流症,食物过敏婴儿的胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘,CMPA/I或食物过敏可能导致婴儿胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘这些疾病的婴儿常常对低敏奶粉或母亲饮食回避有反应需要进一步明确婴儿肠道食物过敏的机制和临床指标,GER：婴幼儿呕吐常见原因,GER原因：食道下端括约肌松弛（LESR)一过性LESR(TLESR)*胃顺应性下降气道阻塞TLESR重要原因：食物过敏及食物过敏所致胃肠道慢性炎症特应质婴儿，不同成分配方奶喂养，30min后测定食道下端压力：全蛋白奶组TLESR显著重于禁食及游离氨基酸配方喂养者,*是GER中的主要病理生理基础,食物过敏：致胃排空延长,采用体表胃电描记法测定不同配方喂养的特应质及非特应质婴儿发现：特应质婴儿摄入全蛋白奶后10min即出现胃动力紊乱、胃蠕动快慢不一，导致婴儿过早出现饱腹感和胃排空延迟进食不同配方奶60min后：酪蛋白为主的配方奶：83%胃残留乳清蛋白水解配方奶：45%胃残留,PID与CMA的临床表现,MeloMK,ISRNPediatrics,2013,ID470286,CMPA与乳糖不耐受的比较,过敏性疾病是全身性疾病,药物过敏,过敏性疾病的自然进程（AtopicMarch）,过敏性疾病不同年龄的患病率（丹麦）,NissenSP,PediatrAllergImmunol,2013;24:549-55,19,致命和接近致命的食物过敏反应,*新英格兰医学杂志1992年8月6日,八种主要过敏食物,食物过敏自然史,牛奶鸡蛋花生,鱼，坚果,患病率,年龄,3yrs5yrs,6months,同一食物家族中交叉过敏的频率,HoMHK,ClinicRevAllergImmunol,2014;46:225-40,IgE介导的过敏交叉反应蛋白,KliegmanRM,NelsonTextbookofPediatrics,19ed,2011;823,常见食物过敏及交叉反应的自然史,KliegmanRM,NelsonTextbookofPediatrics,19ed,2011;821,食物过敏交叉反应,同类食物交叉反应对牛奶过敏,对羊奶、马奶也可能过敏对鸡蛋过敏，对鸭蛋、鹅蛋也可能过敏不同类食物交叉过敏对牛奶过敏，40%会对豆蛋白过敏（欧洲）因此，当婴儿发生食物过敏时，食物替代是不安全的,不同食物发生过敏时年龄不同,对牛奶、鸡蛋、鱼的过敏主要发生于2岁前对水果、豆类、蔬菜的过敏主要发生于2岁后,食物过敏反应的种类,食物过敏:症状,急性过敏综合征!,喘息哮喘咳嗽鼻炎,湿疹搔痒皮疹荨麻疹水肿干燥,腹泻直肠出血呕吐拒食生长发育迟缓反流便秘腹痛,口腔过敏综合征咽/唇/舌水肿/搔痒,牛奶过敏的认识过程,9000多年前，动物奶被引入人类饮食有据可查的首先报道CM不良反应者是公元前370年时的希波克拉底，认为皮肤及胃肠道症状是CMA的主要表现500年后，古希腊名医Galen提出了上述症状与CM间的因果关系20世纪初，德文文献报道了摄入CM后腹泻、生长迟缓和过敏性休克50余年前，开始对CM过敏原的研究,牛奶过敏,King（1973）等一些学者开始牛乳过敏原的识别鉴定等研究，目前国际公认的过敏原：乳球蛋白、a酪蛋白、牛血清白蛋白和-乳白蛋白；01岁内牛奶特异性IgE阳性率最高，3岁后逐渐降低鸡蛋过敏的孩子（50%）同时可有牛奶过敏，与SIgE水平呈正相关50%80%牛奶过敏婴儿可出现吸入性过敏原过敏牛奶过敏婴儿存在哮喘、湿疹、过敏性鼻炎等特应性疾病的发病风险,最常为IgE识别:酪蛋白和-乳球蛋白所有牛乳蛋白都是潜在的过敏原75%牛乳蛋白过敏的患者对几种蛋白都致敏,牛乳,乳清蛋白20%,酪蛋白80%,Wal,Ann.AllergyAsthmaImmunol.,2002,牛乳蛋白过敏原,牛奶蛋白包含36种以上的蛋白质,牛奶蛋白过敏蛋白过敏原,主要成分大约的分布%酪蛋白82+乳清蛋白10-乳球蛋白*+4a-乳球蛋白+1血清蛋白+,主要过敏原,过敏性,不同年龄对牛奶蛋白过敏不全相同,婴幼儿：乳清蛋白、-乳球蛋白、免疫球蛋白大孩子：-乳球蛋白、酪蛋白、-乳清蛋白成人：酪蛋白,CMPA/I是婴儿和低龄儿童最常见的食物不良反应5%-15%儿童存在着疑似CMPA/I的症状发病率实际为2%-3%（激发试验结果）,牛奶蛋白过敏或不耐受（CMPA/I）发生率,下列食品含牛奶蛋白,牛奶（新鲜/UHT)酥油牛奶饮料酸奶人造黄油奶粉鲜乳酪,凝乳奶渣干酪奶油/人造奶油炼乳黄油冰激凌,牛奶蛋白的隐蔽来源,酪蛋白乳白蛋白乳固体水解酪蛋白奶糖奶蛋白乳清硬颗粒乳球蛋白,脱脂乳颗粒乳清蛋白乳糖乳脂水解的乳清蛋白脱脂奶粉修饰奶粉,纯母乳喂养儿也会牛奶过敏,原因宫内致敏(妈妈在孕期摄入大量牛奶，鸡蛋，有壳海鲜)哺乳期摄入大量牛奶，鸡蛋，有壳海鲜,牛奶蛋白症状的介导机制,如何判断宝宝是否有食物过敏,排除细菌/病毒感染等原因后，出现以下五大表现-特应性皮炎-反复呕吐/持续腹泻-频繁咳嗽/气喘-生长缓慢-频繁哭吵,牛奶过敏的三组反应,第1组（摄入后1h内发生）急性皮疹（口周红斑、面部神经性水肿、荨麻疹、湿疹处瘙痒），伴/不伴急性过敏症状。CM-IgE高滴度第2组出现反应在摄入牛奶1-24h后，主要为胃肠道症状（呕吐、腹泻），无明显的IgE致敏表现第3组症状出现于激发后24h-5d，表现为AD恶化、咳嗽、喘息和/或腹泻。合并AD者有程度不等的IgE致敏表现,HoMHK,ClinicRevAllergImmunol,2014;46:225-40,CMA：即刻及晚期反应,CMA即刻发生的症状,即刻发生：进食牛奶后2h发生的症状包括呼吸困难喷嚏、鼻痒、鼻塞眼痒/红湿疹唇、舌或面部肿胀，itchymouth腹泻呕吐皮疹、荨麻疹、发红或痒,资料来源：美赞臣官网,CMA迟发症状,进食后2h-2天发生包括皮肤：皮疹、红/痒便秘肚子痛稀便或便次频繁绞痛样症状大便带血或粘液反流,资料来源：美赞臣官网,致敏食物引起的临床症状（n）,杨珍，临床儿科杂志，2009；27:458,CMA:越年幼，消化道症状越明显,159例，2岁以下,诊断方法,皮肤点刺试验-阴性预测值95%-阳性预测值50%特异性IgE检测皮肤斑贴试验（无标准化试剂）食物回避试验食物激发试验,对皮肤点刺试验应用于食物过敏研究的正反两方面意见,CaffarelliC,ItaJPediatr,2013;39:48,sIgE水平及阳性提示价值,720例特应质儿童不同食物过敏发生率n（%）,杨珍，临床儿科杂志，2009；27:458,疑似CMPA患儿的临床评估,病史,发病年龄、临床表现、喂养史、辅食添加时间、食物或其他因素所致的相关症状、家族或个体特应性疾病史,体格检查,检查食物过敏的体征、与相关疾病鉴别,筛查试验,血清总IgE、嗜酸细胞、血清特异性IgE、SPT、斑贴试验、膳食回避试验,诊断确定,*必要行胃肠病学试验（内窥镜、组织学、炎性标记、胃肠动力）,CananiRB,etal.Thediagnosisoffoodallergyinchildren.CurrOpinPediatr,2008；20:584-589,食物回避简易有效的诊断治疗二合一的方法,怀疑牛奶过敏回避牛奶食品+游离氨基酸配方（2-4周）症状缓解症状未缓解初步诊断牛奶蛋白过敏儿科过敏专科医生,牛奶过敏的治疗,母乳喂养者-降低母亲的过敏原负载-严格避免辅食中含牛奶蛋白配方奶粉喂养者-膳食回避-给予有治疗牛奶过敏作用的配方奶,AAF与eHF、pHF的比较,FrancesLatchametal,JPediatr2003(MFPA):29.7%;THINDatabase(UK),1000randomCMApatientsanalysedbyJGuest:29%AbstractWCPGHANaccepted,publicationco-authoredbyGLack,牛奶过敏的治疗原则,严格避免牛奶蛋白(包括牛奶及其奶制品),选择牛奶替代品,牛奶替代品需满足以下要求：营养全面且不会引起免疫介导的反应无过敏原性或低过敏原性的营养成分(临床证实有助于生长发育和营养状态良好)可口的容易配制的,延迟固体食物的添加(尤其是鸡蛋),国际儿科专家推荐的婴儿食物过敏饮食管理金标准,管理：婴儿乳配方,大豆（证实大豆IgE阴性）IgE介导的牛奶过敏患儿，90%患儿可耐受部分水解不是低变应原！氨基酸要素配方乳无变应原性,管理：婴儿乳配方,eHF是下列的一线治疗（其B-乳球蛋白与母乳中大小相近）-婴幼儿轻-中度CMA-肠绞痛-反流-腹泻（对继发性乳糖不耐受者不宜）AAF是下列的一线治疗（尤其对合并生长发育迟缓）-有牛奶急性过敏病史-Heiner综合征-嗜酸粒细胞性食管炎-严重胃肠和/或皮肤表现大豆蛋白不耐受eHF，且CMA为IgE介导型、无大豆蛋白过敏的6月龄以上者,牛奶蛋白过敏综合症配方奶品种选择,纽康特使用前后对比,纽康特治疗前,纽康特治疗后,CMPA/I的预后（1）,HostA,etal.Clinicalcourseofcowsmilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2002,13(Suppl.15):2328,CMPA/I的预后（2）,HostA,etal.Clinicalcourseofcowsmilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2002,13(Suppl.15):2328,CMPA/I的预后（3）,HostA,etal.Clinicalcourseofcowsmilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2002,13(Suppl.15):2328,嗜酸粒细胞性食管炎诊疗流程,以氨基酸为基础的配方粉可改善胃食管反流所致嗜酸粒细胞性食管炎,KellyKJ,LazenbyAJ,RowePCetal.Gastroenterology1995;109:1503-12,评价胃食管反流症状持续存在、活检异常是否与摄入特定食物相关,结论：AAF在26周内显著减少上皮内嗜酸粒细胞平均数量，具有统计学意义（P=0.005）。,要素饮食是儿童和青少年嗜酸粒细胞性食管炎（EE）患者的一项有效治疗方案,MarkowitzJE,SpergelJM,RuchelliEetal.AmericanJGastroenterol2003;98:777-782,*,*,*,*,*,*,*P0.01,接受要素饮食（纽康特）疗法前、治疗后1个月时有症状的患者人数,界定EE患者人群，并评估该患者群对于要素饮食的反应,结论：EE患者接受要素饮食（纽康特）治疗10天内可显著（P0.01）改善症状。,嗜酸性细胞性食管炎：381例儿童10年经验,LiacourasCA,SpergelJM,RuchelliEetal.ClinGastroenterolHepatol2005;3:1198-1206,严格氨基酸饮食疗法对食管嗜酸性粒细胞数量、GER症状和吞咽困难的影响,一项回顾性研究，对所有EoE患者进行评估（10年经验）,结论：清除食物抗原可以使98的EE患儿临床症状及食管组织学结果得到改善使用AAF效果明显优于选择性食物回避（p0.05）,纽康特：改善持续腹泻合并营养不良患儿预后,1998.4-2000.5200名6-24月龄赞比亚持续腹泻儿童，合并麻疹、水痘、母乳喂养者除外分为纽康特治疗组、普通奶粉/豆奶对照组观察4周,AmadiB,JPGN,2002;34(Suppl1):S54-S56,纽康特：改善持续腹泻合并营养不良患儿预后,纽康特：改善持续腹泻合并营养不良患儿预后,纽康特：对母乳喂养儿肠绞痛的影响,研究显示母乳喂养与奶粉喂养儿有相似的肠绞痛发病率一项含85例母乳喂养肠绞痛儿母亲的研究表明，若母亲严格去除其饮食中牛奶成分后，56%患儿症状明显缓解；如再次引入含牛奶饮食，则66%患儿重新出现肠绞痛有报道纽康特对牛奶喂养儿肠绞痛有高效缓解作用,EstepDC,ActaPaediatr,2000;89:795-802,纽康特：对母乳喂养儿肠绞痛的影响,入选病例满足：年龄2-7周由儿科医生确定身体健康突然哭闹和焦躁每天至少3h，每周至少4d，持续至少2周严格母乳喂养,纽康特：对母乳喂养儿肠绞痛的影响,纽康特：对母乳喂养儿肠绞痛的影响,哭闹改善快于焦躁症状改善率与牛乳喂养儿相似,纽康特：对母乳喂养儿肠绞痛的影响,WAO有关CMA奶粉的推荐,FiocchiA,WAOJ,2010;3:57-61,纽康特：显著改善消化道相关症状,纽康特用于治疗消化道疾病,1.HillDJ,etal.TheJournalofpediatric