地高辛在心血管疾病中的应用(一)

地高辛在心血管疾病中的应用(一)【关键词】地高辛强心苷的最初使用可以追溯到遥远的古埃及时代。1542年，德国学者Fuchsius创造了洋地黄这一通用词汇来命名洋地黄类植物。1785年，WilliamWithering出版了第一部系统论述洋地黄药理作用的著作1。此后内科医生开始使用地高辛制剂治疗水肿、心律失常和慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）。1997年公布的著名的DIG试验结果，再一次奠定了地高辛在CHF中的治疗地位2。时至今日，地高辛不仅是缓解CHF患者症状必不可少的最常用药物之一，而且也是控制心房颤动（atrialfibrillation，AF）患者静息时心室率的常用药物。1地高辛的作用机制地高辛的主要作用机制是抑制细胞膜Na+-K+-ATP酶（钠泵）的亚单位，促进Na+-Ca2+交换，细胞内Ca2+浓度升高，后者作用于收缩蛋白导致心肌收缩力增强。目前尚无证据表明长期服用地高辛可以使人心肌的钠泵上调3。此外，地高辛还可提高CHF患者压力感受器的敏感性，抑制房室结传导，表明地高辛具有重要的副交感神经作用。2地高辛的药理学效应2.1血流动力学效应在正常个体，地高辛明显增强心肌收缩力，心输出量并无改变。原因可能与全身血管阻力同时升高有关。在收缩功能降低和中心静脉压异常的窦性心律患者，地高辛可以提高左心室射血分数（LVEF），降低肺毛细血管楔压，增加静息和运动时的心输出量。在CHF患者，应用利尿剂和血管扩张剂使血流动力学稳定后，静脉注射地高辛疗法不改善肺毛细血管楔压和心输出量，但长期服用却能起到改善血流动力学的效果。2.2神经内分泌效应地高辛治疗CHF的有益效应还与其能够调节神经内分泌异常有关。低排量CHF患者，常常存在颈动脉窦压力感受器敏感性下降。地高辛可以提高压力感受器的敏感性，降低交感神经活性，增加迷走神经张力，抑制窦房结功能和减慢房室结传导。另有研究表明，地高辛可直接抑制交感神经系统4。在所有能够增强心肌收缩力的药物中（多巴胺、多巴酚丁胺、2受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、地高辛），只有地高辛具有这一作用。此外，治疗剂量的地高辛还可降低循环中的血管紧张素浓度和血浆肾素活性，阻止醛固酮的致血管和心肌纤维化效应5。地高辛的上述作用通常呈剂量相关性，表现为小剂量时对心肌收缩力或血流动力学无影响，但明显降低心脏去甲肾上腺素的释放；治疗范围内剂量逐渐增加时，血流动力学明显改善，神经内分泌过程无进一步改变。2.3电生理效应治疗剂量的地高辛对心房肌具有明显的副交感效应，表现为传导减慢，房室结不应期延长，但不影响浦肯野传导系统。地高辛中毒可以导致致命的心律失常发生，但无心肌缺血时，治疗剂量的地高辛似乎并不增加心律失常的可能性6。3地高辛的药代动力学口服地高辛13h，片剂的吸收率为60%80%，胶囊制剂的吸收率可达90%以上。吸收的地高辛68h后分布于全身组织。在一些患者，口服地高辛可部分被肠道细菌灭活，因此某些抗生素能够加速地高辛的吸收。最终地高辛大约有16%被分解代谢，其余则以原形自尿液中排出。肾功能正常者，地高辛的半衰期为3648h；肾功能不全者的半衰期为3.55天。血液交换、腹膜透析、血液透析或体外循环不能清除体内的地高辛。就肾功能正常患者而言，地高辛仅维持量法每日口服大约7天即可达到稳定的血药浓度。4地高辛的临床应用在美国，大约有170万患者因心力衰竭或AF接受地高辛治疗。虽然目前尚不清楚地高辛在收缩功能不全性心力衰竭患者的有益效应是否与血流动力学和（或）神经内分泌改善有关，但停用该药后病情迅速恶化的结果表明，地高辛的血流动力学效应非常重要。4.1收缩功能不全性CHF几项研究评价了对于伴窦性心律的收缩功能不全性CHF患者，停用地高辛后的反应79。结果表明，地高辛停用后，LVEF降低，运动耐量下降，心率和舒张压升高。证实了地高辛在控制此类患者症状方面的重要性。有关地高辛对死亡率的影响来自DIG试验2。后者是有关地高辛应用最大的随机、安慰剂对照临床试验。试验结果表明地高辛不减少总死亡率，但可明显减少总住院率和因心力衰竭恶化而导致的住院率（P0.001），提示长期小剂量服用地高辛对HF患者的死亡影响为中性。4.2舒张功能不全性心力衰竭DIG副试验中2，纳入近1000例舒张功能不全性心力衰竭患者。结果表明，地高辛可以减少心力衰竭恶化的发生率，但对病死率无影响。4.3AF地高辛因其价廉、良好的耐受性和易于监测血药浓度而成为AF室率控制策略的重要药物。但在交感活性明显升高的患者，如运动、失代偿性CHF或输注多巴胺、多巴酚丁胺时，单靠地高辛不足以满意地控制心室率，除非使用中毒剂量10。目前倡导应用受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂控制心室率，但所用剂量常常伴有较大的副作用。对于伴AF的收缩功能不全性CHF患者，控制心室率的最佳药物联合为地高辛和受体阻滞剂；而对舒张功能不全性心力衰竭患者，地高辛和地尔硫或维拉帕米联合较为合适。在AF的节律控制方面，虽然地高辛似乎无效11，但可降低交感型阵发性AF的发作频率。此外，地高辛不适用于多灶性房性心动过速患者。5地高辛的有效剂量与有效血药浓度小剂量地高辛，其血药浓度（SDC）小于1ng/ml时，即已产生良好的血流动力学和神经内分泌效应。DIG试验中的地高辛作用具有双向性，当SDC为0.50