早产儿脑室周围-

早产儿脑室周围-脑室内出血,儿科 李菊花,早产儿脑室周围出血及室管膜下出血（subependymal hemorrhage，SHE），也称生发基质出血（germinal matrix hemorrhage），当室管膜破溃，血液流入脑室则形成脑室内出血（intraventrcular hemorrhage，IVH）。本型颅内出血常见于早产儿，胎龄越小发病率越高，据70-80年代初统计，出生体重2250g的早产儿，IVH的发生率为39%，80年代中统计，出生体重2000g，IVH发生率为29%。至今发生率不降的原因与早产儿的发生率及早产程度有关。,病理,此类损伤的基本特征是发生于室管膜下的生发基质，位于侧脑室的腹外侧。在胎儿10-20周时作为脑神经母细胞和胶质细胞的发源地，完成细胞的快速增殖和移行过程，随胎儿发育，基质渐小，至36周时，几乎完全消失。室管膜下生发基质的血液供应来自于大脑前动脉及中动脉，在此处形成供血丰富的毛细血管床。其特征为面积相对大而血管走形不规则，血管壁由单层细胞排列而成，易于破损。基质区域的静脉系统是由来自脑白质，脉络丛，纹状体的数条静脉在尾状核头部位汇合成端静脉，通过“U”字形回路汇于Galen静脉，由于这种特殊走形，易发生血流动力学的变化而致出现出血性脑梗死。约80%的生发基质出血进入侧脑室，严重者可扩散至整个脑室系统。,脑室周围-脑室内出血合并症：,1. 生发基质破坏 出血发生越早危害越大。神经细胞的生成、迁移过程受损害，胶质细胞损伤后不能提供足够的神经营养因子，直接影响以后的脑发育。,2. 脑室旁白质软化（PVL）,是早产儿脑室内常见的病理损伤类型，为缺血性脑白质损伤。有报道，在脑室内出血的早产儿死后，发现有75%存在此现象。25%的PVL病例可又出现脑室旁出血性梗死，常常是由于生发基质及脑室旁出血后局部压迫，端静脉梗阻破裂出血所致。上述病理改变的结局均是白质坏死，但在活体上区别是有困难的。,3. 脑积水,脑室内的血液随脑脊液通过室间孔进入第三脑室，又经中脑导水管在第四脑室穿过正中孔，侧孔进入蛛网膜下腔。大量的出血及凝血过程可引起中脑导水管、正中孔、侧孔梗阻，并影响蛛网膜颗粒对脑脊液的吸收，在数日内形成急性脑积水或数周后形成亚急性、慢性脑积水。脑室内大量积水使脑实质受压，甚至变的菲薄，预后极差。,。,病因,多种因素可致早产儿发生脑室周围-脑室内出血，同一病人常常是多种病因共同作用而发病。,（一） 血管内因素,由于在各种疾病状态下全身系统血压变化所致的脑血流增加或减少，尤其血压高低变化不定更易诱发颅内出血。应用呼吸机，输液，应用各种血管活性药物等治疗时脑血流涨落，异常分娩时，如胎头过大、头盆不称、急产、臀位产、高位产钳多次吸引器助产使胎儿头部受挤压等，均可造成脑静脉压升高而致出血，血小板及凝血机制异常等常是新生儿颅内出血的病因。,（二） 血管因素,生发基质毛细血管纤细，缺乏血管内皮层，毛细血管床组成错综复杂，此区域对氧化代谢的需求高，故对缺氧缺血性损伤有更强的易感性。血管问题在早产儿更为突出，孕周越小，体重越低，越易发生颅内出血，出血程度也越重。,三） 血管外因素,局部血管缺乏支持组织，生后细胞外容量降低使血管外组织压力降低，也可成为颅内出血的诱因。,临床表现,经近年广泛使用的颅脑B超研究发现，早产儿脑室周围-脑室内出血发生的时间50%在生后第一天，90%发生在生后72小时内，仅少数由于多种临床病理状态发生会更晚，也有病例由于孕母血小板减少症等影响，致使胎儿期发生颅内出血。严重者以死胎娩出，或娩出后难以建立呼吸。早产儿脑室内-脑室周围出血的早期临床常见特征是呼吸窘迫，依出血程度不同在临床上表现有三种类,（一） 急剧恶化型,发生在严重出血的小儿，少见。在数分钟至数小时内病情急剧进展，出现意识障碍、呼吸暂停、眼球固定、凝视、光反射消失、肌张力严重低下或周身强直性惊厥、前囟紧张、隆起、出现难以纠正的酸中毒，可短时间内死亡。,（二） 持续进展型,症状在数小时至数天内持续进展。先表现为大脑皮层兴奋性增高，如烦躁不安，易激惹，脑性尖叫，肌震颤、惊厥、呕吐、继而出现皮质抑制症状，如神志异常、四肢张力低下、运动减少、呼吸异常，可存活或进一步恶化死亡。,（三） 临床无表现型,此型最为常见，国外报道此型占50%左右，在我国所占比例更高，这与早产儿的孕周、体重相对较大，绝大多数颅内出血较轻有关。这些病例多在早产儿生后常规头颅B超筛查中发现。,诊断,结合围产期病史及临床特点，辅以头颅B超、CT、MRI等影像学检查。尤其是B超自70年代末以来在新生儿中应用，结束了只能通过尸解确诊颅内出血的历史。因其可通过新生儿前囟行扇形实时扫描，颅内中心部位显像清晰，成为脑室周围-脑室内出血特异性诊断手段，且操作简便、价廉，广泛用于临床。,（一）影像学检查根据出血发生发展的过程及血液在脑室内充填的量而判断出血程度。,I度：单纯室管膜下生发基质出血或伴极少量脑室内出血。II度：出血进入脑室。III度：脑室内出血伴脑室扩大。IV度：同时伴脑室旁白质损伤或发生出血性脑梗死。,（二）不应忽视对颅内常见合并症的诊断：,1.脑室周围白质病变 早期B超探查为强回声，3-4周后形成典型小囊腔性改变，即脑室周围白质软化（PVL）。2.脑室旁梗死 同样是强回声性损伤，形状可为球形，月芽形成扇形，单侧发生为多，易出现在侧脑室前角周缘部位，继之形成坏死液化灶。,3.梗阻性脑积水 双侧脑室对称性扩张，常伴第三脑室增宽。在影像学检查时，应与中央性脑萎缩所致的脑室增大相鉴别，后者是严重脑室周围病变的结果，进展缓慢，数周后明显，双侧不对称、不出现颅压高。脑积水加重，临床上表现为头围进行性增大，颅缝分离，更重时会有眼球落日征出现。当脑皮质薄于1cm时，颅骨透照试验即可发现异常。即在暗室中将手电筒前端缠橡皮圈或海绵，紧贴于头部，观察透光程度，此时透光带增宽。正常情况下前额部透光带宽在2cm以下，枕部1cm以下。,（三）临床神经系统症状体征,（三）临床神经系统症状体征 仅部分严重出血病例可出现，如意识障碍、脑性尖叫、惊厥、肌张力异常等。,预后,取决于出血的时间、范围及脑实质损害的程度。,近期,I度-II度出血绝大部分可以存活，III度-IV度出血者，病死率超过50%（尤其伴有脑室旁出血性梗死者，病死率更高），存活者半数以上可出现进行性脑室扩张。,远期,室管膜下生发基质出血发生时胎龄越小对神经细胞，胶质细胞的形成影响越大，直接关系到脑皮质的发育，有碍于小儿的认知能力发展，严重的脑室内出血并伴有脑室旁出血性梗死或白质软化时，后遗症高达35%-90%，表现为运动障碍，痉挛性肢体瘫痪，下肢往往重于上肢。进行性的脑室扩张可使轴突的延伸及髓鞘化障碍，并影响血管发育及脑细胞的代谢，与小儿神经系统后遗症关系密切。,治疗,1.GMH-IVH的急诊处理,（1）维持脑的灌流和预防脑血流动力学障碍：大量IVH时，由于动脉压降低和颅内压增高，脑的灌流减少，因此必须维持血压在足够的水平上，同时也应避免血压的过度波动和脑血流速度的突然升高，过分积极的治疗反而可加重已经存在的脑损伤,2）其他支持疗法：包括维持正常的通气、循环、体温、代谢等。（3）连续颅脑超声随访：若患儿能够存活，应通过颅脑超声连续评估脑室大小，间隔时间根据病程而定，病情越重，间隔时间越短，一般不要超过5-10天。头围迅速增加，前囟饱满和颅缝分离等脑积水的临床体征在脑室扩张发生后几天到几周才出现,4）预防出血后脑积水,脑脊液中的血液和蛋白可导致蛛网膜炎，从而引起出血后脑积水，因此连续腰穿和应用纤溶药物已被尝试预防出血后脑积水的发生。但迄今为止未能证实早期连续腰穿预防出血后脑积水的价值，至于纤溶药物应用的作用也需要进一步证实。,2.进行性出血后脑室扩张的处理,根据连续超声测定脑室扩张的进展速率和严重程度，同时监测头围生长速率，可将出血后脑室扩张的患儿分为4组。缓慢进行性脑室扩张（4周）；迅速进行性脑室扩张；脑室扩张自发性停止或通过连续腰穿和/或药物治疗后停止进展。大约65%的缓慢进行性脑室扩张在4周内自发停止，脑室扩张部分或完全恢复正常；其余30%的患儿脑室扩张持续进展超过4周，若不治疗可发生迅速进展，最终发生严重的脑积水，还有5%的患儿可在4周内即发生迅速的扩张，颅内压迅速增高和头围增长迅速，常伴有呼吸暂停、意识呆滞、前囟饱满、骨缝分离和眼球运动异常等临床体征。每周头围增长速率大于1.5-2cm是脑室扩张进展迅速的临床指标。,（1）缓慢进展的脑室扩张（4周）的处理,一般来说缓慢进展的扩张持续超过4周不再会发生自发停止，因此应该开始进行干预，治疗措施包括连续腰穿后/或应用药物减少脑脊液产生。,。 1）连续腰穿,腰穿的目的是通过移出血性脑脊液使脑室间歇性缩小和允许在脑脊液的产生和吸收之间的平衡得以修复，从而最终达到有效地终止脑积水过程的进展。成功的关键在于侧脑室和蛛网膜下腔之间存在交通和能够放出足够量的脑脊液（每次10ml/Kg）。一般开始时每天穿刺一次，待稳定后间隔延长，具体疗程因人而异。腰穿治疗的并发症包括低钠血症；脑膜炎、硬膜下脓肿、脊柱骨髓炎和迟发性脊柱表皮肿瘤等。,2）减少脑脊液产生的药物：,可用碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺（Diamox），或渗透性药物甘油。地高辛由于作用短暂而不适于临床应用。乙酰唑胺剂量每天100mg/kg可使脑脊液产生减少50%，若与速尿（每天1mg/kg）联合应用可使脑脊液产生完全停止。但是由于碳酸酐酶在神经胶质发育过程中具有明显的重要性，因此不宜长期大剂量使用。甘油口服剂量从每次1g/kg开始，6小时1次。可逐渐增至每次2g/kg，疗程3月，应用时应严密监测血浆渗透压、血电解质和血糖。此类药物的确切疗效尚不肯定，仅作为连续腰穿疗法的辅助治疗。,（3）快速进展的脑室扩张的处理：,此组患儿由于脑室扩张迅速，可在短期内发生明显的颅内压增高，因此应当积极治疗。,1）连续腰穿以防止脑室的迅速扩大，但若病情已达此阶段时，连续腰穿往往效果不佳。,2）脑室引流,当腰穿治疗无效而患儿又不适于进行脑室腹腔分流术时（如体重太小或病情太重而不能耐受手术麻醉者，脑脊液血性和蛋白含量很高易致分流管堵塞者），可考虑暂时直接脑室外引流，也可能有少数患儿由于脑脊液吸收旁路重建而得以恢复。,3.）脑室-腹腔分流术（V-P分流）：,此法作为脑积水的最终治疗手段可取得不同程度成功，但在小早产儿中并发症较多，如头皮溃疡、败血症、脑膜炎等，因此采用一种暂时的分流措施脑室帽状腱膜下分流受到临床医生的欢迎，特别是体重1500g的早产儿，可先做脑室帽状腱膜下分流术，待患儿体重增长和病情稳定，在改道为V-P分流。,（4）脑室扩张停止进展的处理：,（4）脑室扩张停止进展的处理：大约85%的缓慢进展脑室扩张可自发性或经治疗后发生部分或完全性脑脑室扩张停止，但有5%患儿以后可再发生晚期进行性脑室扩张，因此对于脑室扩张停止进展的患儿均应随访1年，密切观察头围的增长情况，神经发育和颅内压增高的临床体征。,早产儿脑室周围白质软化的研究进展,早产儿脑室周围白质软化( PVL) 会造成小儿和神经系统后遗症,特别是严重的运动发育障碍,已被围产、新生儿学领域多项研究结果证实 1 。近年来,我国早产儿、低体重儿、多胎儿的发生率、救治成功率明显升高。然而,远期不同程度的神经发育问题也随之增加,严重影响患儿生活质量。故不同程度的早产儿脑白质病变问题日益受到重视。本文将主要讨论PVL病因、发病机制及预防问题。,1 早产儿脑室周围白质软化(PVL) 的病因进展,早产儿脑白质损害是导致早产儿伤残的主要原因, PVL是早产儿脑白质损害的主要表现形式。文献报导PVL 与下列因素密切相关:宫内缺氧、感染、绒毛膜羊膜炎、胎膜早破、产时失血、窒息、血容量降低、低碳酸血症、反复呼吸暂停、心动过缓、败血症、急性坏死小肠结肠炎等 2 。,目前从病理上已明确, PVL 分为局部PVL 和弥漫性PVL 。局部PVL 与严重缺血有关,主要引起局部白质的少突胶质细胞(OL) 前体坏死和形成囊腔。弥漫性脑白质损伤则认为与轻度缺血有关,主要引起OL 前体弥漫性损伤和凋亡性死亡,少见出现大的囊腔变化。无论是局部或弥漫性PVL ,其根本的病理改变即为脑白质OL 前体的受损和丢失,致使脑白质内髓鞘不能形成,临床上呈现脑瘫和智能落后等后遗症。,从神经生物学角度探讨PVL 的病因,目前认识到至少有3个主要的相互制约的因素与早产儿发生PVL 有关 2 。其中前两个因素即血管解剖和脑血管自动调节功能受损是形成早产儿好发脑缺血的基础,而早产儿脑白质的OL 前体对缺血、感染所具有的特殊易损性,是早产儿好发PVL 的第3 个主要因素 2 。,1. 1 血管解剖因素,正常人类早产儿脑白质的血流量极低,仅为皮质和灰质血流量的25 %。应用胶体注射放射显影技术,可清晰显示早产儿的脑室周围系大脑前、中、后动脉的终末供血区域。在胎龄2428 周左右时,由于血管发育不成熟,短穿支较少,长穿支的侧枝发育不全,长、短穿支少汇合,致使脑室周围成脑血液分布最少的部位,一旦全身血压降低,这些部位最易遭受缺血性损伤,导致早产儿PVL 的发生。,其中局部PVL 与位于终末供血区域内、长短穿支动脉的远端发育不成熟有关。弥漫性PVL 则主要发生在个别长穿支动脉之间的边缘区域或短穿支动脉的终末区域。32 周以后,随着血管发育的日趋成熟,PVL 的发生频率也因而降低。因此,PVL 的发生与脑室周围血管的发育情况有密切关系,胎龄越小,脑室周围的血管发育越不成熟,发生PVL 的可能性也就越大 2 。,1. 2 脑血管自劝调节功能损伤和被动压力脑循环,正常情况下,婴儿和成人的脑血管具有自动调节功能,随着脑灌注压的增高或降低,脑血管随之收缩或扩张,使脑组织的正常血供得以维持。临床不稳定的早产儿如低氧血症或高碳酸血症时,常常引起脑血管自动调节功能的受损,出现被动压力脑循环 ,即当全身血压降低时,脑血流也随之减少。,由于早产儿脑白质本身的血流量非常低,安全界限窄,因而极易引起脑白质的血供终末和边缘区的缺血,导致PVL 的发生。被动压力脑循环的部分原因可能与穿支脑动脉的肌层未发育完善有关。研究显示出现被动压力脑循环的早产儿,其PVL 和IVH 的发生率可高达100 %。,1. 3 少突胶质细胞前体对缺血、感染的特殊易损性,在人类早产儿的脑白质中存在着3 种类型的少突胶质细胞,分别为OL 前体、不成熟OL 以及成熟OL 3 ,后者主要构成脑白质的髓鞘。在早产儿PVL 的好发期(2332 周) ,脑白质中绝大部分为分化十分活跃的OL 前体,因而OL 前体是PVL 病变中关键的靶细胞,OL 前体的损伤将使脑白质的髓鞘化受损,其后遗病理改变必然是缺乏髓鞘化的脑白质容量的减少和脑室的增大 4 。,缺血再灌注后可引起反应性自由基增加。临床研究显示,在有白质损伤的早产儿脑脊液中,其过氧化物的含量较无白质损伤的上产儿明显升高。脑室内出血早产儿也常常同时伴有PVL ,除了两种病变的病因相类似外,出血为脑白质提供了铁的丰富来源,使形成攻击OL 前体的羟基自由基增多,加重了OL 前体对自由基攻击的易损性,也是两种病变常常同时存在的主要原因。在脑室内出血的早产儿脑脊液中存在较高浓度的游离铁也可证实这一点。,谷氨酸在PVL 的发病机制中也具有潜在的重要作用。缺氧缺血引起细胞外谷氨酸骤增,通过受体介导或非受体介导两种途径,可以导致OL 前体死亡。尤其细胞外谷氨酸通过激活谷氨酸胱氨酸交换机制,使细胞内胱氨酸大量消耗,谷胱甘肽的合成受损,致使不能消除自由基的毒性,引起自由基攻击后OL 前体的死亡。,系列研究显示,母/ 胎感染、炎症、细胞因子与OL 前体的死亡亦有关联。对OL 前体培养研究中,细胞因子或其他细菌产物对OL 前体可造成直接损伤。对新生动物脑内注射内毒素12 h 后,可引起脑白质血流量的降低和白质坏死。内毒素所引起的炎性级联反应,可引起某些细胞因子(如TNF - a)和其他一些化合物(如NO) 的释放,致使血管内皮紊乱,脑血管自动调节功能受损,从而造成缺血性脑室周围白质损伤。在无感染存在的情况下,细胞因子和炎性细胞的作用在PVL 的发病机制中也不容忽视。动物实验证实,缺血- 再灌注可迅速引起细胞因子的分泌、巨噬细胞和炎性细胞的活动、黏附和移行这些炎性反应对于发育中的OL 尤其有害,是攻击OL 前体的自由基产生原因之一 5 。,2 早产儿脑白质软化的病变过程,脑室周围白质损伤是早产儿最具特征性的脑损伤形式之一。早在40 年代,Rydberg 即已发现分娩时发生循环异常的产、妇所生早产儿脑病变较常见,以后随着NICU 在世界范围内的发展,人们逐渐认识到该病发生的显著规律性,几乎都发生在早产儿。PVL 的本原因是脑室周围动脉边缘区域缺血,最终液化形成的软化灶,实质上是数量不等的梗塞灶。近年研究认为,多种机制参与了脑白质损伤。发病率也有逐年增高趋势,最早尸解报告的早产儿脑室旁白质软化的发生率仅20 % ,以后报告的发生率为25 %75 % 2 。,PVL 发生的部位与血管的发育、分布、走行有直接的关系,脑微血管造影术清晰地显示了脑内小血管的成熟过程。从大脑前、中、后动脉的长穿支在孕2428 周即已出现,延伸到脑室的边缘,保整脑室周围深部白质的供血。孕3240 周,是短穿支发育活跃的时期,由此满足皮层下白质的血液供应。长、短穿支的吻合支32周后才渐形成。PVL伴随着血管的发育而发生,最易发生的部位是侧有脑室前角附近,后三角区白质及侧脑室外侧和背侧白质,有时波及皮层下白质。应是一个薄弱区,常是动脉血管的边界和终末区,因此易受,在缺氧缺血612 h ,即可发生神经元的凝固坏死,胶质细胞损伤,轴突水肿;继之少突胶质细胞坏死、丢失,轴突发生断裂,13 d 内显微镜下可见相应组织学变化。以后结局:轻者病变限局,由小胶质细胞填充病变部位,或镜下显示白质区域散在的极小囊腔。这些改变,有时在超声影像上显示出不均匀的强回声损害痕迹,简称白质病变 6 。广泛的髓鞘坏死丢失,最终液化形成多灶囊腔,直径2 mm 以上超声检查即可探及,这是白质损坏的最坏结局,成为名副其实的PVL 。,侧脑室周围白质病变的后期,在影像学上常会出现特征性的侧脑室轻度扩大变形,这是由于损伤的白质萎缩或液化后容积缩小所致。早产儿脑白质损伤可能有如下病理机制: 脑室周围血管供应是一个薄弱区,常是动脉血管的边界和终末区,因此易受,早产儿脑白质损伤可能有如下病理机制,脑室周围血管供应是一个薄弱区,常是动脉血管的边界和终末区,因此易受缺血损害; 脑血流调节的破坏和不完整性,脑白质是脑血流最低区,缺血再灌注后Pa2CO2 反应性低下,高碳酸血症时脑血流增加非常有限 因此低血压、循环功能不全时易罹患缺血性损害。此外,由于脑血流是压力被动调节,血流异常波动,增高时又易导致脑出血。据资料统计常有26 %左右PVL 合并PVH - IVH;,少突胶质细胞具有高度易损性:a. 由于处于高分化状态,对葡萄糖需求相对较高,能量耗竭时易致其损害; b. 快速分化的少突胶质细胞抗氧化能力差,易受自由基损伤;c. 快速分化的少突胶质细胞易受谷氨酸盐损害;d. 内毒素、细胞因子过度增加可直接导致血管内皮细胞受累或诱导细胞凋亡发生。,3 早产儿脑白质软化的预后,白质由无数神经元发出的神经纤维汇聚而成,是脑实质的重要组成部分,在神经信息的传递中具有不可低估的作用。典型的脑室周围白质软化( PVL) 所致的神经系统后遗症是脑性瘫痪 1 。有报告,由于PVL 导致的脑瘫患儿中,痉挛性瘫占81 %。脑瘫的严重程度,取决于脑白质的病变的程度及部位,与所累及的神经纤维的密切的关系 1 。较广泛严重的PVL ,常造成四肢痉挛性瘫痪,且肢瘫永久存在。这是因为皮质脊髓束在脑室周围经过,所以患儿的运动功能受损最常见,另外,下肢的轴突比上肢更靠近内侧走行,因此,患儿的下肢运动功能损害比上肢更为严重。视放射走行于侧脑室三角区后外侧白质中,视觉受损也较常见 6 。,严重的脑室周围白质软化患儿,在严重的运动功能障碍同时,有可能伴有智能发育落后、认知及视觉功能异常等其他严重后遗症。如广泛的半卵圆中心区域大片白质坏死,不但会累及上、下肢运动功能,还会造成皮层及皮层下神经元受损,星形胶质细胞迁和多,增殖障碍,此种情况常导致智能、认识缺陷等 1 。- 颅内出血伴脑室扩大,对脑室周围白质有直接的威胁,极易发生病变,推测是脑室扩大,使其周围白质受压,直接影响局部的血液供应的缘故 7 。,存在脑白质病变的早产儿发生不同程度神经系统异常率高达63. 64 % ,其中脑瘫伴智能发育落后者占36. 37 % ,尤其是发生广泛性PVL 的病例,无一幸免地出现了严重的后遗症,即使治疗,也难以完全恢复,仅是在原有基础上的提高 8 。流行病学资料显示,自然早产30 %与感染有关。目前宫内感染已被认为是羊膜早破和早产的重要原因 6 。革兰氏阴性细菌感染常常导致循环功能衰竭,可导致脑缺血、酸中毒、低