罗璨-临床常用真菌药物的PKPD-不含不良反应.ppt

抗真菌药物PK/PD与合理使用,常见致病真菌分类,致病真菌菌种分布,2011CHIF-NET,念珠菌和隐球菌在各类标本中的分离率均很高,2010CHIF-NET,Dataonfile.,血液(n=347),脑脊液(n=68),总体n=829,抗真菌药物的种类众多,如何选择？,临床常用抗真菌药物主要为多烯类、唑类和棘白菌素类,根据药物PK/PD制定治疗方案促进抗真菌药物的合理应用,真菌,人体,耐药,药效动力学(PD),免疫,感染,不良反应,药代动力学(PK),抗真菌药物,抗真菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗真菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学(PD)是决定三要素的重要依据PK/PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药物的PK/PD制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用,选择抗真菌药时需考虑的因素,药物,对细菌MIC,感染部位浓度,结果,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学杀菌剂/抑菌剂抗菌机制抗菌谱组织渗透,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生,抗真菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，同时尽量避免ADR和减少耐药菌,内容,常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性常用抗真菌药物的PK常用抗真菌药物的PK/PD,主要抗真菌药的发展历程,MckinseyDS.InfectMed.2003;20:392-9.,常用抗真菌药物的作用机制,Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43:S28-39.,常用抗真菌药物的抗菌活性和抗菌谱,+，有活性；-，无活性；，可变活性；AmB，两性霉素B；a包括脂质剂；b，体外数据表明棘白菌素类，特别是米卡芬净可能对二相性真菌的活性可变，这取决于它们是以菌丝还是酵母菌样的形式出现。迄今为止，已有一例卡泊芬净成功治疗孢子菌感染的病例报告。,Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.,第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)体外抗菌活性(念珠菌和隐球菌),-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效)+有活性，二线用药(临床作用稍差)；+有活性，一线用药(临床常常有效),TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010(40thEdition),-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效)+有活性，二线用药(临床作用稍差)；+有活性，一线用药(临床常常有效),第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)体外抗菌活性(曲霉菌和其他真菌),TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010(40thEdition),内容,常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性常用抗真菌药物的PK常用抗真菌药物的PK/PD,常用抗真菌药物化学分子量及剂型,分子量越小：药物体内分配性好、口服生物利用度越高；口服、静脉两种剂型：,住院患者可在医院中静脉给药，出院后在家中继续口服给药；便于门诊患者给药；方便医师针对病人个体的情况作剂型选择；患者依从性高。,常用抗真菌药物的药代动力学吸收和分布,SS多剂量；SD单剂量,TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010(40thEdition),用常抗真菌药物的药代动力学组织分布,两性霉素B在肝组织中的浓度最高，占给药总量的27.5，其余依次递减：脾(5.2)、肺(3.2)、肾(1.5)，胰腺、心、骨骼肌、脑、脂肪、食管、甲状腺和骨组织均(1)卡泊芬净肝、肾和大肠的AUC24h组织/血浆比分别为16、2.9和2，小肠、肺和脾的浓度与血浆相似，而心、脑和大腿的浓度低于血浆浓度伊曲康唑肺、肾、肝、骨、胃、脾和肌肉中的药物浓度为相应血药浓度的2-3倍，中枢神经系统渗透较低氟康唑伏立康唑,氟康唑的组织分布,伏立康唑的组织分布,最近BlairCapitano报道服用伏立康唑患者肺泡上皮衬液(ELF)的药物浓度为血浆的11倍,常用抗真菌药物的药代动力学代谢和排泄,以下药物基本都是通过肝肾途径代谢和排泄，肝肾功能不全患者用药是否用影响呢？,抗真菌药物应用于肝肾功能不全患者剂量调整问题,两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，肾功能减退（50mL/min）需调整用药剂量氟康唑在病人肌酐清除率下降（40mL/min）时需要调整剂量由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的-环糊精成分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌酐清除率50mL/min和MIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC的关系。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗效评估指标，R2=82%，游离药物AUC/MIC在11-58之间。,唑类抗真菌药物PK/PD参数AUC/MIC与临床疗效有关,治疗成功率(%),周海,等.中国医院药学杂志.2011;31(15):1291-193,氟康唑的预期PK/PD参数为AUC/MIC，比值为25,一项关于氟康唑用于治疗口咽部念珠菌感染的研究结果表明：氟康唑PK/PD参数AUC/MIC=25，临床疗效良好,有研究证实：伏立康唑的PK/PD参数AUC/MIC比值25时，治疗有效率低于AUC/MIC比值32时,伏立康唑的预期PK/PD参数AUC/MIC比值在25以上,治疗有效率(%),伊曲康唑临床PK/PD的研究相对缺乏,氟康唑PK/PD研究：AUC/MIC与疗效相关,AndesD,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.1999;43(9):2116-20.,一项评估可有效反应氟康唑治疗播散性念珠菌病疗效的药动学参数的基础研究：播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予氟康唑，评估给药后24小时药物疗效(肾中白色念珠菌菌落计数)与AUC/MIC的关系。结果显示，对3种白色念珠菌菌株K-1，98-17与98-234，达到ED50时AUC/MIC为12-24，AUC/MIC可用于评估药物疗效(R2=94-96%)，最佳值为15-20。,氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低,2002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。结果发现：62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.310.5vs.7.08.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775739vs.589715，p=0.09。,PaiMP,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2007Jan;51(1):35-9.,氟康唑剂量/MIC50时临床有效率可达86%以上,氟康唑不同给药剂量/MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率,PfallerMA.ClinicalMicrobiologyReviews.2006;19(2):435-47.,三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果,氟康唑日剂量/MIC对指导临床合理用药具有重要意义,RexJH,etal.ClinInfectDis.2002Oct15;35(8):982-9.,针对白色念珠菌，药敏提示MIC为8mg/L时：敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X8=400mg/天如针对光滑念珠菌，药敏提示MIC为16mg/L时：剂量依赖型敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X16=800mg/天,对敏感者：如白色念珠菌、热带念珠菌等保证足够有效对剂量依赖敏感者：如光滑念珠菌，保证有效的MIC，否则易造成真菌选择性耐药，不恰当的抗菌治疗仅60%有反应,总结,目前临床上应用的系统性抗真菌药物种类较多,主要包括多烯类、三唑类、棘白菌素