中国药科大学药理学抗结核药

第13章 抗结核药,结核病是结核杆菌引起的慢性传染病，病变可累及全身各组织器官。 肺结核 最常见 肾结核 肠结核 骨结核 结核性胸膜炎和脑膜炎,医疗卫生条件的改善接种卡介苗抗结核药物的应用开展普查普治 发病率和死亡率明显下降。,近年，由于思想上麻痹，结核病的发病率提高，已上升为传染病的第二位，死亡率是传染病的第一位，每年有13万人死于肺结核。 据2000年3月全国结核病大会的一项调查和预测，结核病有再次流行的趋势。,结核杆菌属于分枝杆菌属分枝杆菌特点： (1) 生长缓慢，可处于休眠状态。对药物不敏感。（2）菌体类脂质可对抗溶酶体酶类的破坏作用，可生活在巨噬细胞内。（3）易产生耐药性。 抗结核药能抑制或杀灭结核杆菌，但需长期治疗，多种药物联合应用。,抗结核药分类,一线药：疗效高、不良反应小、患者易接受。异烟肼、利福平(利福喷汀、利福定)、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等。二线药：疗效相对较差，毒性较大，价格较贵。当一线药耐药或病人不能耐受时选用。对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素、环丙沙星、氧氟沙星、司氟沙星等。,第一节 常用抗结核药,异烟肼 ( Isoniazid，INH ) 又称雷米封( Rimifon )，为异烟酸的衍生物。 疗效高、毒性小、服用方便、价廉。 治疗结核病的首选药和基本药。,异烟肼体内过程,1.口服吸收快、完全。 2.分布广：全身体液和组织，包括脑脊液和胸、腹水、关节腔中。 3.穿透力强：可渗入纤维化、干酪化病灶中，也易透人细胞内作用于已被吞噬的结核杆菌。,异烟肼体内过程,4.肝内代谢，乙酰化失效。快代谢型(t1/270min):大多数黄种人慢代谢型(t1/225h): 10%20%黄种人连续每日给药法：两种代谢型疗效差异不大。间歇疗法：快代谢型疗效低于慢代谢型。慢代谢型较易出现不良反应。,异烟肼体内过程,5.原型（少）和代谢产物（大部分）由尿排泄6.肝药酶抑制剂,异烟肼抗菌作用,对结核杆菌有高度选择性，对其它细菌无效。 繁殖期：杀菌，强 静止期：提高药物浓度，杀菌。 细胞内外结核杆菌：同等杀灭作用。,异烟肼耐药性,单用： 易产生耐药性。 联合用药： 延缓耐药性，增强疗效。 与其他抗结核药无交叉耐药性。,异烟肼抗菌机制,与抑制结核杆菌细胞壁分枝菌酸的合成有关。 分枝菌酸是结核杆菌细胞壁的主要成份。异烟肼抑制分枝菌酸酶，使分枝菌酸合成受阻， 细胞壁的屏障功能降低，细菌丧失耐酸性而死亡。 分枝菌酸是结核杆菌特有的成份，异烟肼对其他细菌无作用。,异烟肼临床应用,治疗各种结核病的首选药1. 与其他一线药合用，增强疗效，延缓耐药性的产生。2. 预防结核病，可单用。3. 急性粟粒性结核和结核性脑膜炎，增大剂量。,异烟肼不良反应,较大剂量或慢代谢型患者出现： 1. 神经毒性 ( 每日超过6mg/kg ) 外周神经炎 四肢感觉异常、反射消失、肌肉轻瘫等。 维生素B6参与神经递质的合成。异烟肼与维生素B6结构相似，可抑制维生素B6的作用。,异烟肼不良反应, 中枢兴奋症状 失眠、精神失常、惊厥等。癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。 维生素B6缺乏，谷氨酸生成GABA障碍，中枢抑制性递质减少，产生中枢兴奋。 同服维生素B6可治疗或预防。,异烟肼不良反应,（2）损害肝脏 转氨酶升高、 黄疸。嗜酒者较易发生。 定期检查肝功能，肝病患者慎用。（3）其他：过敏，贫血，胃肠道反应。,利福平 ( Rifampin ),是半合成的利福霉素的衍生物，为高效广谱抗生素。抗菌谱：1.结核杆菌 作用与异烟肼相当，对繁殖期和静止期都有效，对其他抗结核药耐药菌株也有效。能杀灭巨噬细胞、纤维空洞、干酪样病灶中的结核杆菌。2.麻风杆菌 分枝杆菌属,利福平抗菌谱,3. G+球菌：如耐药金葡菌、链球菌、肺炎球菌作用强。4. G球菌：如脑膜炎球菌、淋球菌有效。5. 高浓度对沙眼衣原体有抑制作用。,利福平体内过程,1. 口服吸收好。对氨基水杨酸能减少其吸收，不宜同服。 2. 分布广。穿透力强，能进入细胞、纤维空洞。脑膜炎时，脑脊液中浓度达血药浓度20。 3. 肝内代谢，去乙酰利福平，仍有一定抗菌活性。为肝药酶诱导剂。 4. 原型及代谢型主要经胆汁排泄，有肝肠循环。,利福平抗菌机制,选择性抑制细菌依赖于DNA的RNA聚合酶，阻碍mRNA合成。对动物细胞的RNA聚合酶无影响。 耐 药 性： RNA聚合酶 亚单位（靶位）变异。 单用易产生耐药性，与其他一线药合用，增强疗效，延缓耐药性。 与其他抗结核药间无交叉耐药性。,利福平临床应用,1.与其他抗结核药合用，治疗各种结核病。2.治疗麻风病。3.耐药金葡菌及其他敏感菌所致的感染。4.敏感菌所致的胆道感染。5.局部用于沙眼、急性结膜炎。,利福平不良反应,1. 胃肠道反应2. 肝损害 3. 过敏反应 疱疹、药热、血小板减少。4. 致畸作用 妊娠早期妇女慎用或禁用。,利福平药物相互作用,诱导肝药酶，加快自身及其他药物的代谢，如肾上腺皮质激素、口服避孕药、双香豆素和甲苯磺丁脲等。,利福喷汀和利福定,系利福霉素的衍生物抗菌谱与利福平相似但抗菌活性强半衰期较长与利福平有交叉耐药性。,乙胺丁醇（Ethambutol ),特点：1. 抗结核杆菌作用比异烟肼、利福平、链霉素弱，优于对氨基水杨酸。对其它细菌无效。2. 单用可产生耐药性，但较缓慢。,乙胺丁醇（Ethambutol ),特点： 3.与其他药合用，治疗各种结核病，特别是对链霉素或异烟肼耐药菌株感染。4. 不良反应率低。可致视神经炎，视力下降、视野缩小、出现中央及周围盲点。及时停药可恢复。,链霉素 ( Streptomycin ),最早应用的抗结核药。 1. 抗结核作用仅次于异烟肼和利福平。 2. 穿透力弱，不易进入细胞内及纤维化、干酪化和厚壁空洞病灶，不易透过血脑屏障，对结核性脑膜炎疗效差。,链霉素（ Streptomycin）,3. 对浸润性肺结核、粟粒性肺结核疗效好。4. 易产生耐药性，必须联合用药。 5. 长期应用，应注意对第8对脑神经的毒性。,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,1.易吸收；分布广。 2.抗结核作用弱于链霉素，酸性环境作用增强，细胞内（pH较低）作用强于细胞外，能杀灭细胞内结核杆菌。 3. 单用迅速产生耐药性，与其它第一线药合用。与其他抗结核药无交叉耐药性。,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,4.用于对其他抗结核药耐药的患者，进行三联或四联用药。 5. 大剂量长疗程对肝脏毒性高，采用低剂量短程疗法，不良反应明显减少。 6.减少尿酸排泄，可诱发痛风。,对氨基水杨酸 ( Paraaminosalicylic Acid，PAS),1. 不易透人细胞和脑脊液 ( 除脑膜炎时 ) 2. 抑制结核杆菌作用较弱 3. 在肝内乙酰化灭活，与异烟肼合用，可竞争乙酰化酶，使异烟肼游离浓度增高，产生协同作用。 4. 耐药性形成缓慢，停药后可较快恢复敏感性。,对氨基水杨酸,5. 常与异烟肼合用治疗各种结核病。 6. 不良反应发生率高(10%30%)，但毒性小。 (1) 胃肠道反应 (2) 易在尿中析出结晶损害肾脏，碱化尿液可防止，肾功能不良者慎用。 (3) 抑制凝血酶原生成，与口服抗凝血药合用时应注意出血。,第三、四代喹诺酮类环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星 ( Levofloxacin )司氟沙星(sparfloxacin)对多种耐药菌株有效有发展前景的新型抗结核病药,结核病患者不能坚持合理用药，可能使结核杆菌对常规抗结核药物(如异烟肼、利福平、链霉素等)产生耐药性，造成治疗失败或引起结核病复发。因此当临床上遇到复治性结核病时，可选择耐药性低的二线抗结核药。,左氧氟沙星 ( Levofloxacin，可乐必妥 ),抑制结核杆菌DNA螺旋酶，并与其他抗结核药有协同作用。在肺组织和呼吸道黏膜药物浓度显著高于血清浓度。耐药性低，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，可治疗耐多药结核病。,左氧氟沙星 ( Levofloxacin，可乐必妥 ),口服0.3g，每日2次，疗程1年左右。与其他12种抗结核药合用。胃肠道反应。头昏、头痛、嗜睡或失眠等。过敏反应：如皮疹、血管神经性水肿或光敏反应。症状重，患者难以耐受，及时停药。,第二节 抗结核病药应用原则,1. 早期用药 (1) 早期病灶内结核杆菌生长繁殖旺盛，对药物敏感。 (2) 病灶内血流供应充分，药物易于渗入。 (3) 发病初期机体抵抗力强，有助于控制病变的进展。,2. 联合用药,目的： 发挥协同作用，提高疗效。 减少每种药物用量，降低毒性。 延缓耐药性，杀灭耐药菌。 采用二联、三联或四联。,3. 长期全程规律用药,结核杆菌可长期处于静止状态，需要长期规律用药，使细菌在浸润生长期被抑制或杀灭，避免复发。 治疗方案1: 强化治疗期(2个月):尽快控制症状，使痰菌转阴，促进病灶吸收稳定。 异烟肼 +利福平 + 吡嗪酰胺(乙氨丁