生物制剂在风湿免疫科应用PPT课件

.,1,生物制剂在风湿免疫性疾病的应用和体会,中山大学附属第一医院风湿免疫内科许韩师,.,2,前言,1.尽管治疗在不断进步，风湿免疫病目前还没有根治的方法，被喻为“不死的癌症”。2.生物制剂的出现，为风湿病患者点燃了新的希望，有人甚至是风湿病治疗的“革命性”手段。,.,3,前言,何谓生物制剂？指由抗体、酶、激素或者其它生物来源生产的或从中提取的制剂。生物制剂的发展非常迅速，1982年以来，全球已有250多种上市。生物制剂已逐渐成为一种非常重要的治疗手段，广泛应用于肿瘤、自身免疫性疾病等疾病的治疗，为这些疾病的治疗提供了新的手段。,.,4,生物制剂的分类和特点,1.肿瘤坏死因子抑制剂（1）伊那西普（Entanercept）：二聚体融合蛋白：人TNF受体连接到人IgG1的Fc部分，与可溶性和细胞膜型的TNF结合，阻止TNF与细胞表面的TNF受体结合（2）英夫利西（Infliximab）：抗TNF的鼠/人嵌合的单克隆抗体，与可溶性和细胞膜型的TNF结合，阻止TNF与细胞表面的TNF受体结合（3）阿达木（Adalimumab）：抗TNF的人单克隆抗体，与可溶性的TNF结合，阻止TNF与细胞表面的TNF受体结合,.,5,.,6,生物制剂的分类和特点,2.IL-1受体拮抗剂Anakinra人IL-1受体拮抗剂，抑制IL-1与其细胞表面的受体结合3.抗IL-6受体单克隆抗体Atlizamab抗人IL-6R单抗，与可溶性和细胞膜型的IL-6R结合，阻止IL-6与IL-6R受体结合,.,7,生物制剂的分类和特点,4.抗CD20单克隆抗体Rituximab-抗CD20的鼠/人嵌合的单克隆抗体，与前B细胞和成熟B细胞表面的CD20结合，起到抑制CD20的作用。5.T细胞特异性抑制剂细胞毒性T淋巴细胞抗原4免疫球蛋（CTLA4Ig）融合蛋白：CTLA4与免疫球蛋白的重链连接，完全抑制CD28与B7受体的结合。,.,8,生物制剂的临床应用,TNF抑制剂在风湿免疫病的应用1.强直性脊柱炎：（1）推荐用法：伊那西普:25mg,每周两次，皮下注射英夫利西：5mg/kg,第一次滴注后隔2、4、8周滴注，以后每8周滴注1次，静脉滴注，溶于250500mlNS，滴注时间不少于2小时阿达木单抗：40mg,每2周1次，皮下注射,.,9,生物制剂的临床应用,（2）临床应用:国内外大量临床试验证实，TNF抑制剂对AS有良好的疗效，不仅能较好地控制炎症表现，而且长期使用还有可能延缓甚至改善骨质破坏。临床适应证：传统药物治疗不佳的患者；不能耐受传统药物者；出现关节（特别是髋关节）破坏的患者；出现严重的活动性炎症，如严重的外周关节肿痛、明显的腰骶部僵硬等，而且经济条件允许者。,.,10,生物制剂的临床应用,（3）我们的经验和体会：大约7080的AS患者对TNF抑制剂有良好的反应，炎症反应较重者疗效往往较好。我们观察发现长期应用（超过3个月）伊那西普联合MTX确能改善髋关节的病变：骨盆平片显示有2级或3级损害的84个髋关节中，有13个出现放射学一个级别的改善，16个关节有改善，但未达到一个级别，49个关节没有放射学改善。（中华风湿病学杂志，2008，12（9）：5913）,.,11,图12007，10，11治疗前,图22007，12，28泼尼松MTX治疗2个多月,图32008，4，8伊那西普MTX治疗3个多月,.,12,生物制剂的临床应用,由于考虑患者的经济承受能力和药物副作用等问题，我们对TNF抑制剂的用法进行改良：减少剂量和使用密度。如：伊那西普改为1周1次，甚至2周一次，最长者每个月1次。把某些患者的英夫利西剂量减半。,.,13,生物制剂的临床应用,2.类风湿关节炎（1）推荐用法伊那西普:25mg,每周两次，皮下注射英夫利西：3mg/kg,第一次滴注后隔2、4、8周滴注，以后每8周滴注1次，静脉滴注，溶于250500mlNS，滴注时间不少于2小时阿达木单抗：40mg,每2周1次，皮下注射,.,14,生物制剂的临床应用,（2）临床应用大量临床试验和使用证实，TNF抑制剂对RA有良好的疗效，不仅能较好地控制关节炎症表现，而且长期使用（超过6个月）还有可能延缓甚至改善骨质破坏。,.,15,依那西普抑制滑膜内破骨细胞活化,ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.54,1,2006,pp7681,RA病人，n=9，依那西普,25mg/biw,治疗前和治疗后9周，取滑膜,升高OPG,降低RANKL,.,16,依那西普联合MTX治疗RA,治疗前,治疗2年后,.,17,生物制剂的临床应用,适应证：以MTX为主的传统联合治疗病情不能控制者。病情进展迅速，早期出现骨质破坏者。病情活动性较高，存在发展为进展型RA危险因者：a)疾病活动时受累关节数20b)类风湿结节，尤其数目多个者c)高滴度RF或抗CCP抗体(+)d)持续血沉、CRP、血嗜酸性粒细胞增高e)影象学骨侵蚀表现经济能够承受的早期活动性患者。,.,18,生物制剂的临床应用,（3）经验和体会TNF抑制剂必须与MTX等免疫抑制剂联用才能更好得控制RA病情，这点与AS有所不同。对英夫利西而言，联合MTX还能降低产生人抗嵌合体抗体，减少耐药性。,.,19,生物制剂的临床应用,我们有限的经验提示，对RA来说，在使用推荐剂量下，英夫利西的疗效似乎要强于伊那西普，特别在病情较重的RA患者，但发生感染的风险也可能增大。,.,20,生物制剂的临床应用,3.银屑病关节炎（1）传统治疗以较大剂量MTX（15-25mg/w）为主，存在较大副作用。（2）TNF抑制剂不仅对关节炎有显著疗效，而且对其皮疹和眼炎也有很好的效果。,.,21,生物制剂的临床应用,4.反应性关节炎和未分化脊柱关节病（1）一般的反应性关节炎和未分化脊柱关节病使用NSAID、小剂量激素、MTX等即可控制。（2）对顽固性病例可应用TNF抑制剂，不仅可很好地控制病情，而且还能减少或缩短激素、MTX的剂量和疗程。（3）在反应性关节炎和未分化脊柱关节病中，伊那西普似乎比英夫利西更合适。,.,22,生物制剂的临床应用,5.系统性血管炎（1）韦格纳肉芽肿（WG）目前国外的报道有争议，开始研究认为有良好的效果，但后来也有人认为与传统疗法无明显区别，需待进一步研究。我们初步的经验提示，在疾病的急性炎症期，应用TNF抑制剂往往能收到良效，特别对传统药物疗效欠佳的重症患者，此时起到一个“灭火器”的作用，但在维持治疗阶段不一定有效果，此时治疗应以CTX为主。,.,23,累及眼睛为主的韦格纳肉芽肿,男性，20岁咳嗽、咯痰，伴双眼肿痛1年多，眼睛肿痛加重2个月。,.,24,.,25,.,26,.,27,.,28,.,29,.,30,.,31,.,32,.,33,.,34,.,35,.,36,住院1个月每周2次益赛普。出院后1个月每周1次益赛普。益赛普总共使用2个月，总共12次。,.,37,生物制剂的临床应用,（2）白塞氏病和变应性肉芽肿性血管炎国外研究和我们有限的经验显示有效果，但均属于小样本的病例试验，需待进一步研究。,.,38,生物制剂的临床应用,6.其它自身免疫性疾病TNF抑制剂治疗干燥综合征、成人Still病、系统性硬化、皮肌炎、大动脉炎、巨细胞动脉炎、结节病、炎性肠病等均有报道。,.,39,应用生物制剂的安全性问题,1.应用TNF抑制剂的禁忌症（1）活动性感染期间（2）最近12个月内固有关节发生化脓性关节炎或人工关节发生脓血症。（3）充血性心衰分级3或4级（NYHA标准）（4）妊妇或哺乳期妇女（5）明确的脱髓鞘病史,.,40,应用生物制剂的安全性问题,2.与TNF抑制剂治疗相关的不良反应及防治对策（1）严重感染（不包括结核）已有大量文献报道与TNF抑制剂治疗相关的严重感染事件（包括死亡事件）对策：严重感染时不使用TNF抑制剂；当出现严重感染时应停止使用，但感染治愈后可继续使用；,.,41,应用生物制剂的安全性问题,TNF抑制剂对HIV病人的效果还不清楚，目前文献报道未见明显的有害作用，但应尽量避免使用。TNF抑制剂可加重乙肝病人的症状、病毒负荷量，有些病例甚至出现肝衰竭，特别在停用抗TNF治疗时，因此，FDA特别提醒抗TNF治疗可能重新激活乙肝病毒，对乙肝者不主张使用，如病情确实需要使用，应加抗病毒药物。目前没有确切证据表明丙肝病人使用抗TNF治疗加重肝炎和病毒负荷。,.,42,应用生物制剂的安全性问题,（2）结核病大量研究表明，TNF抑制剂治疗能使患者TB发生率显著升高，伊那西普在给药的最初12个月发生率最高，英夫利西则多在用药的3个周期内出现。我们的经验提示，英夫利西诱发TB的机会似乎要大于伊那西普。,.,43,TNF是维持肉芽肿形成关键因子,.,44,三种TNF抑制剂对IFN产生的抑制作用,.,45,应用生物制剂的安全性问题,对策：开始治疗前，对所有病人进行TB筛查：PPD皮试、胸片、血清IFN释放试验等；有活动性结核者应进行充分治疗。开始治疗前，对具有明显潜伏感染征象的病人（如既往接受过抗痨治疗或胸片提示有结核可能）应采用抗TB的预防性治疗（1个月？）。正在进行TNF抑制剂治疗的病人出现提示结核的症状，应接受正规的抗痨治疗。但如病情确实需要，仍可继续进行TNF抑制治疗。,.,46,应用生物制剂的安全性问题,（3）肿瘤使用TNF抑制剂是否会增加肿瘤的发生率目前仍存在争议对策：曾患有肿瘤者使用时应特别谨慎，需仔细评估利益和风险；如肿瘤已10年未复发，则不属于抗TNF治疗的禁忌症。对有癌前病变(如宫颈不典型增生、大肠息肉、Barrett食管疾病等)者，应谨慎使用。,.,47,应用生物制剂的安全性问题,（4）红斑狼疮样综合征个别文献报道，抗TNF治疗可出现ANA阳性或狼疮样综合征，通常在停药6周至12个月内消失。（5）充血性心衰已有报道，英夫利西可使心衰病人死亡率和住院率升高，通常发生在高剂量给药方案中（如10mg/kg）；伊那西普也可能对心衰产生不良影响。对策：34级心衰者不应行抗TNF治疗，轻度心衰者应谨慎使用。,.,48,应用生物制剂的安全性问题,（6）脱髓鞘病变和神经系统并发症已有不少与抗TNF治疗相关的脱髓鞘病变和急性神经系统并发症的报道。对策：有明确或可疑脱髓鞘病变史、明确的脱髓鞘病变家族史者，应避免使用。如治疗过程中出现脱髓鞘病变表现，应停止抗TNF治疗，并请神经科医生治疗。,.,49,应用生物制剂的安全性问题,（7）孕期和哺乳期动物试验没发现抗