早产儿低血糖性脑损伤2011.ppt

早产儿低血糖性脑损伤,早产儿低血糖,早产儿低血糖是早产儿管理中的常见问题,其严重后果可以导致脑损伤。早产儿特别是出生时窒息、低出生体重、SGA或LGA的早产儿风险更大。,新生儿低血糖的发生率,总体的发生率=1-5/1000活产婴。正常足月新生儿出生后延迟喂3-6小时10%发生低血糖。高危人群的发生率30%LGA8%早产儿15%SGA15%糖尿病母亲儿20%,胎儿时期的糖代谢,胎儿时期葡萄糖以糖原的形式储存在肝脏、心脏、肺组织和骨骼肌中。大部分肝糖原的储备是在母孕期最后3个月。胎儿时期糖原转化成葡萄糖的能力有限，主要依靠胎盘运送葡萄糖来满足能量需求。新生儿出生时，断脐后能量来源中断。,早产儿糖代谢的特点,由宫内寄生状态至独立生存能量分布改变。能量代谢的需求增加，能量供给的来源从胎盘供给转变为食物供给。早产儿提前出生糖原储备更少。肝脏功能未成熟，出生早期参与糖异生和糖原分解的葡萄糖-6-磷酸酶活性差。对各种升血糖的激素不敏感。易发生病因有:SGA,出生时窒息,低体温,感染等，使能量需求增加。,出生后低血糖的主要影响因素,糖原储备不足葡萄糖的利用增加葡萄糖异生和糖元分解机制未成熟胰岛素水平增加,糖原储备不足,糖原快速的储备是在孕期最后3个月。早产儿的出生发生在快速储备之前。很少的糖原储备，出生后快速的消耗和供给的不足。SGA对于生长和生存有更高的代谢需求。,葡萄糖的利用增加,早产儿的出生，面临着未成熟带来的严重的问题（RDS，低体温，喂养困难，感染等）。危重早产儿能量代谢的需求增加。糖原耗竭的速度加快。,糖异生和糖原分解维持成熟,糖异生、生酮作用和肝糖原分解机制不成熟;出生早期参与糖异生和糖原分解的葡萄糖-6-磷酸酶活性较差。对各种升高血糖的激素不敏感。生后12h生酮作用的2种限速酶:肉毒碱棕榈酰基转移酶和2羟基2甲基戊二酰辅酶A合酶的基因才开始转录血糖浓度下降引起机体内分泌和代谢功能的一种适应性反应,肾上腺素、生长激素、甲状腺素、皮质醇和胰高血糖素水平升高,使血糖浓度升高,当这种反应发生故障或被某种病理因素限制时,常不能逆转低血糖。,胰岛素水平增加,早产儿的胰岛素抵抗胰岛素水平较高。,早产儿低血糖的特点,低血糖脑损伤与缺血缺氧性脑病的发病机理相似。在代谢特点、脑组织影像学、脑电图和组织病理学上有其特点。由于早产儿低血糖经常与围产期其他导致脑损伤的因素同时发生,如出生时重度窒息时,更关注缺氧缺血造成的脑损害而忽略了低血糖性的脑损伤。,早产儿低血糖的定义,20世纪70年代初期,曾经认为早产儿未成熟的脑组织比成熟的脑组织对低血糖有较好的耐受性,而且低血糖的早产儿一般临床上表现无症状,所以将早产儿低血糖的标准定为20mg/L。但当时这种标准的确定缺乏详细的临床检查和追踪随诊。,新生儿低血糖的定义,“Glucosedeliveryoravailabilityisinadequatetomeetglucosedemand”(Karlsen,2006)“葡萄糖的运输和供给不能满足对葡萄糖的需求。”,新生儿正常血糖的标准,50110mg/dl(Karlsen,2006)40mg/dl(Verklan流行病学调查结果只是简单给血糖百分位的分布，但缺乏不同血糖水平低血糖造成的生物学异常;缺少不同低血糖水平对神经系统功能的相关研究;缺乏强有力的前瞻性RCT研究证实不同水平低血糖与远期后遗症的关系。,早产儿血糖的特点,经腹脐带穿刺测定胎儿脐静脉的血糖水平,显示健康正常的胎儿脐静脉的血糖浓度在7290mg/dl(45mmol/L)。妊娠早期母亲与胎儿间血糖的梯度较小,妊娠晚期胎儿血糖水平是母体血糖水平的80%。建议理想的早产儿血糖水平应维持在7290mg/dl(45mmol/L),这也是我们治疗的目标。当然治疗的目标不应和诊断标准混淆。,早产儿低血糖的定义,传统上,希望用一个阈值来定义早产儿的低血糖,一般的定义是在健康人群统计数值中,小于两个标准差以下定义为低值。但值得注意的是虽然当血糖降低时,可能增加了机能损害的风险,但没有一个阈值能适合所有的早产儿。健康足月新生儿的阈值低于儿童和成年人。,早产儿低血糖的定义,早产儿低血糖的阈值与胎龄有关,胎龄越大的对低血糖的适应能力越好。其他影响因素包括生后日龄,生理状况(如进食等),母乳或人工喂养,技术因素包括血糖测定是用全血还是血浆,试纸的可靠性等。,早产儿低血糖的定义,一项研究表明在调整相同的混杂因素后,早产儿血糖低于216mol/L(45mg/dl)时,会出现脑干诱发电位的改变,这组早产儿在生后18个月时增加了神经系统损害的风险。Perinatol,2000,17(1)15-18.之后,有人使用大样本量研究听觉、视觉诱发电位评估血糖标准,均未能确定一个精确的标准来界定足月儿和早产儿低血糖的界限来评估临床的风险和远期神经系统的影响。,早产儿低血糖的定义,临床医生要根据每个病人的临床特点指导治疗,而不是单独依靠血糖测定的一个标准。一般早产儿在宫内血糖水平在60mg/dl以上,早产儿，出生后的血糖水平一般不应低于60mg/dl。早产儿比足月儿对低血糖性脑损伤更敏感,在出生后的最初几天里的任何时候都有可能出现低血糖,低血糖性脑损伤取决于低血糖的严重程度和持续时间以及是否伴有其他合并症。有关早产儿低血糖性脑损伤的血糖量化标准尚缺乏循证医学的证据。,早产儿低血糖的发生,胎儿时期,肝脏、肌肉和心肌中的糖原含量随着胎龄的增加,到足月时肝糖原的储备是成人的数倍。发生率与胎龄和出生体重相关。小胎龄儿和低出生体重儿早产儿更容易发生低血糖。当把低血糖定义为30mg/dl时,出生36h尚未喂养,早产的SGA低血糖的发生率最高,达67%。糖尿病母亲的早产儿或早产的LGA低血糖的发生率为38%。如果把低血糖定义为12%,明显高于成人。儿童每100g脑组织需要葡萄糖4-5mg/min。葡萄糖需通过膜转运蛋白(GLUT1载体)才能进入细胞,葡萄糖先通过血脑屏障GLUT1载体进入脑脊液,再通过神经细胞膜上GLUT1载体进入神经细胞。低血糖时GLUT1载体活性下降,脑组织葡萄糖的供给。,早产儿低血糖性脑损伤的病理生理,脑组织不能利用氧化脂肪酸,却能利用酮体,故大脑葡萄糖不足时,酮体可以作为直接替代物,暂时供能。早产儿由于脂肪储备不足,器官欠成熟,生酮机制不完善,酮体产生少因此葡萄糖是早产儿期脑组织代谢基本和最主要的能源,又是合成许多物质(如脂类、蛋白质和核苷)的重要因素,对脑的生长发育至关重要.,早产儿低血糖性脑损伤的病理生理,谷氨酸是中枢神经系统兴奋性的神经递质。低血糖时可能使突触前神经细胞释放谷氨酸增加,而且神经胶质细胞依赖ATP摄取谷氨酸减少,突触间隙的谷氨酸增加。一些亲离子受体,如N-甲基天门冬氨酸(NMDA)型的谷氨酸受体,与进出细胞的钾、钠、钙的通道有关.,早产儿低血糖性脑损伤的病理生理,通过谷氨酸过度激活NMDA受体,使胞质内的钠离子和钙离子的浓度过度增加,超过神经元内环境平衡机制的调节范围,使跨膜离子梯度改变。,早产儿低血糖性脑损伤的病理生理,低血糖还可增加NMDA受体对谷氨酸激活作用的敏感性,导致了谷氨酸激活浓度的阈值降低。低血糖时,引起的ATP和磷酸肌酸的缺乏使依赖能量的钠和钙离子正常跨膜浓度梯度恢复机制不能运作。过度的钙内流激活了细胞的磷脂酶和蛋白酶,改变了线粒体的新陈代谢,触发了自由基的形成,改变了突触传递的模式,最终还可能引起神经元坏死。严重的低血糖可以造成选择性的脑部多个区域神经细胞的坏死,包括大脑皮层的表面、齿状回、海马和尾状核。,早产儿低血糖性脑损伤的病理生理,更多证据表明,线粒体功能的特殊改变在早期引起的低血糖脑病中起重要作用。通过三羧酸循环减少酶底物的流量,致使线粒体中分子氧降低量减少,同时氧自由基增加,使线粒体膜和线粒体DNA的损伤。线粒体DNA的断裂干扰了电子传递链酶的合成,例如,被线粒体基因编码的细胞色素氧化酶,还原性辅酶。同时,细胞恢复ATP水平的能力受损。局部高能磷酸的耗尽也可以改变线粒体膜内外钙离子水平而引发细胞凋亡直接使神经元坏死。,缺氧时的低血糖脑损伤,低血糖时,由于脑缺氧高能磷酸盐耗空,细胞外谷氨酸浓度增加,谷氨酸受体变构的激活,细胞内钠离子和钙离子浓度的增加。另外,缺氧时无氧酵解也加速了脑组织内葡萄糖的消耗。虽然成人缺血时,低血糖可以保护神经元,但未成熟的动物实验研究表明,低血糖可能是通过加速高能磷酸盐的消耗而加剧缺氧脑组织的损伤。低血糖也能抑制低氧时的脑血管扩张,从而损伤了在脑缺氧时通过其他途径改善供氧的代偿机制。这项研究表明,早产儿存在呼吸窘迫或脑缺氧时维持正常血糖的重要性。,早产儿低血糖的临床表现,胎儿早期,葡萄糖作为脑代谢的主要能源。酮体也可以作为替代的原料,脑细胞对酮体的消耗可以解释早产儿对低血糖的耐受,而表现出无症状性低血糖。无症状是由症状的10-20倍。非特异性的症状：颤抖，疲倦少动,低体温，喂养困难,肌张力减低或激惹,呼吸暂停或呼吸急促,甚至发生惊厥。心动过缓甚至停跳。,早产儿低血糖的临床表现,这些临床表现同样可以用其他的病理情况解释,也可以出现在出生时窒息,缺氧,严重感染,戒断综合征等。如果早产儿同时存在上述情况,低血糖的表现就容易被忽略。症状和低血糖的水平与神经系统的损伤往往是不一致的。,低血糖性脑损伤,三方面:有典型低血糖的临床表现,用精确的方法测量出低血糖,血糖正常后临床表现消失,除非神经系统损害已经形成。,低血糖脑损伤的影像学特点,低血糖性脑损伤和缺氧缺血性脑损伤是有区别的。在鼠类和灵长类以及少量的新生儿尸检的对照研究证实:缺氧缺血性脑损伤具有梗塞、界限清楚及累及皮层深部的特点;低血糖性脑损伤更容易影响皮层的表面,枕后皮层区域较前额的皮层更易受累,脑干和齿状核也可以有影响,颞叶受影响最小。因低血糖性脑损伤常见部位在枕后和脑干，超声不易探及。,低血糖脑损伤的影像学特点,CT和MRI的发展有助于区分不同的原因的脑损伤以及潜在的低血糖导致的脑损伤。脑损伤的影像学特点,严重低血糖最一致的表现是枕后皮层急性期的水肿和慢性期的萎缩。但必须强调这些主要是严重的长时间低血糖脑病的病例。目前还没有短期轻度低血糖脑损伤的影像学的证据。,早产儿低血糖的预后,不论是有症状或无症状性早产儿低血糖都可能导致脑损伤,主要包括视觉障碍、听力损害、认知异常及枕叶癫等。,新生儿低血糖的鉴别诊断,血糖50,尿酮体,0-微量,少量-大量,尿有机酸,血胰岛素,不能诊断,可诊断,糖原储积症Ketitic低血糖生长激素缺乏皮质醇缺乏,有机酸血症,低,高,脂肪酸氧化缺陷,婴儿持续高胰岛素血症高胰岛素血症,早产儿低血糖性脑损伤的预防和干预,早产儿低血糖更容易导致脑损伤,治疗重点在于监测和预防。预防早产儿低血糖性脑损伤需要从出生后开始严密的监测,以及适当的干预。早产儿低血糖性脑损伤往往不是低血糖单一因素造成的,低血糖的症状常与其他合并症的临床表现和脑损伤的病因有关。治疗的阈值应该采用临床评估而不是仅仅依据血糖水平。如果患儿已经存在神经系统临床表现,应该适当提高血糖水平而不是按照常规的低血糖标准进行干预。,早产儿低血糖性脑损伤的预防和干预,为了预防早产儿低血糖,出生时应立即输注5%10%的葡萄糖46mg/(kgmin)相当于10%的葡萄糖6080ml/(kgd)必须监测血糖。无症状的低血糖给予6mg/(kgmin),每3060min监测一次血糖直到血糖平稳,并根据血糖水平调整输注葡萄糖的速度。有症状的低血糖可先给10%葡萄糖2ml/kg,以1ml/min的速度输入,然后以68mg/(kgmin)的速度维持,开始时每30min监测1次血糖,以后酌情逐渐延长至60min监测1次直至血糖平稳。,血糖测定,50mg/dl,50mg/dl,2h后复查,50mg/dl,在喂养q3h之前，必须重复2次血糖50mg/dl,无症状,喂养，2h后复查血糖,50mg/dl,喂养，30-60分钟复查,12mg/kg/min,无高胰岛素血症，考虑氢考.2.5mg/kg/次q6h24h内维持血糖50mg/dl,鉴别：严重感染CNS疾病代谢性疾病心血管疾病,早产儿低血糖性脑损伤的预防和干预,如果不能立即输液,顽固性低血糖可以给予胰高血糖素100300g/kg肌肉注射(最大剂量不超过1mg),可以迅速升高血糖,一般效果可维持23h,除非糖原储备已经耗竭。但对于极