前列腺癌根治术后复发的诊断和治疗

.前列腺癌根治术后复发的诊断和治疗发表时间：2008-10-16 发表者：戴波(访问人次：3578)戴波，男，副主任医师，副教授，医学博士。2000年本科毕业于原上海医科大学临床医学专业，2003年6月获得复旦大学肿瘤学硕士学位，2008年6月获得复旦大学肿瘤学博士学位。2003年6月起在复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科工作，2006年晋升为主治医师，2010年晋升为副主任医师。长期从事泌尿系统肿瘤的临床诊治与基础研究工作。全面系统地掌握了泌尿系统肿瘤的诊断方法及治疗策略。近年来，在国内外一流学术刊物上以第一作者发表科学论文10余篇，主持或参与多项国家级科研项目，作为第一完成人多次荣获科研奖项。2008年通过全国CUREP（Chinese Urologic Resident Education Program）专业培训并获得证书。2009年1月在国际顶尖的肿瘤治疗中心美国纽约Memorial Sloan-Kettering Cancer Center（MSKCC）进修学习。2009年7月被评为第四届复旦大学十大医务青年。前列腺癌根治术是目前治疗临床局限型前列腺癌的标准方法之一，与根治性放疗共同构成前列腺癌两种不同的确切性治疗方法。自1988年起血清PSA检测被广泛应用于临床，在前列腺癌的诊断和治疗中发挥了巨大作用。此后短短几年中，临床前列腺癌的分期构成发生了巨大变化。已有转移的晚期前列腺癌患者比例不断下降，而同期临床局限型前列腺癌患者的比例迅速上升，使越来越多的患者有机会接受前列腺癌根治术或根治性放疗这样的确切性治疗。随着前列腺癌根治术的广泛开展，使许多临床局限性前列腺癌患者获得了根治和长期生存。随着手术技术的日益成熟，该手术的并发症发生率和死亡率不断下降。但是，临床上仍有约40%的患者在术后5年内发生了生化复发，其中多数为期望生存时间较长的年轻患者。有27-53%的患者最终在术后10年发生肿瘤局部复发或远处转移。临床工作中对此类患者的早期发现、正确评估和规范化治疗，有助于提高前列腺癌患者的总体治疗水平1-3。1前列腺癌根治术后生化复发（也称PSA复发）的定义在成功的前列腺癌根治术后，患者的血清PSA水平应在2-4周内下降到0值并一直维持于这一临床检测不到的水平。但是对于将要发生临床复发或转移的患者，其PSA会在肿瘤局部复发或远处转移前6-48个月就开始上升4。生化复发是肿瘤继续进展并发生临床复发或转移的前兆。根据Pound等5的研究结果，没有患者会在不发生PSA上升的情况下就直接发生临床复发或转移。从理论上讲，前列腺癌根治术后，患者血清PSA呈非0值即为生化复发。但文献中通常将非0值定义为PSA0.2ng/ml-0.6ng/ml范围内的某一值。定义生化复发的范围不同会造成对同一数据结果的不同解释。就同一组患者的数据而言，生化复发定义为PSA0.2ng/ml和定义为PSA0.4ng/ml相比，使用前一标准术后5年内患者发生生化复发的相对危险度高出后一标准1.3倍5。究竟应该将生化复发定义为哪一具体的数值目前还有争议。目前，欧洲泌尿外科学会（EAU）将血清PSA水平连续两次0.2ng/ml定义为生化复发6-7。美国学者Amling等8分析了2782例接受了前列腺癌根治术的患者的资料。如分别以0.2ng/ml、0.3ng/ml和0.4ng/ml为界，患者PSA水平进一步上升的比率分别49%、62%和72%。由此可见有半数PSA高于0.2ng/ml的病人其疾病并不进展。所以Amling等8认为将生化复发定义为PSA0.4ng/ml最为合适，因为有不少根治术后的患者血清PSA值常保持比这一标准更低的水平长期不变。所以究竟应将生化复发定义为哪一具体的数值目前还有争议。定义得过低则丧失了特异性，过高又不能及时发现有疾病进展倾向的患者并给予积极处理。目前，将血清PSA水平连续两次0.2ng/ml定义为生化复发是目前大多数学者的观点。2预测肿瘤是局部复发还是广泛转移的方法对于前列腺癌根治术后生化复发的患者，进一步判断其将发生局部复发还是广泛转移非常重要，因为这直接影响治疗方案的选择。根治术后生化复发发生的时间具有重要的临床意义。如果术后患者的PSA从未下降到临床所能检测到的水平之下，则说明在根治术施行时前列腺癌已经发生了远处转移。如果术后PSA下降后又迅速上升，患者在几个月内就发生生化复发，则也说明肿瘤已发生了远处转移。如果术后PSA在下降后又保持了较长一段时间（2-4年）无变化，以后才缓慢上升发生生化复发，则说明肿瘤局部复发的可能性较大7。Pound等5报道了前列腺癌根治术后生化复发患者的自然病程，这篇报道具有里程碑性的意义。1982-1987年间在Johns Hopkins医院接受了前列腺癌根治术的1997名患者在随访中有315人（15%）发生了生化复发，他们在肿瘤发生远处转移之前均未接受任何治疗。最终有103人（5%）发生了肿瘤的远处转移，其中有43人在文章报道时死于前列腺癌。这些患者从发生生化复发到出现临床转移的中位时间为8年，从出现转移到患者死亡的中位时间为5年。Pound等5发现从根治术到发生生化复发的时间小于2年、肿瘤的Gleason评分为8-10分和PSA倍增时间小于10个月均是不利的预后因素，它们的存在均预示着患者无转移生存时间的下降，具有上述3项特征的患者在生化复发7年后发生肿瘤转移的比例高达79%。这些结果可以帮助发现生化复发后疾病进展较快的患者，对他们施行术后早期的辅助治疗较为合适。此外，Chay等9发现影响前列腺癌根治术后生化复发的危险因子有：肿瘤高分级（Gleason评分8）、肿瘤侵犯精囊、手术切缘阳性和肿瘤穿透前列腺包膜等。术后5年内生化复发发生率在Gleason评分8者中为55%-95%，在精囊受侵犯者中为35%-65%，在切缘阳性者中为50%-70%。其中切缘阳性是肿瘤局部复发的最强危险因子，而精囊受侵犯是肿瘤发生转移和患者最终将死于前列腺癌的最强危险因子。Babaian等10报道术后肿瘤的病理分期是预测生化复发的最强预后因子，病理分期和Gleason评分的联合应用可以筛选出发生生化复发可能性较大的高危患者，术后可以给予这些患者一些辅助治疗方法。还有一些报道认为术前PSA水平、肿瘤体积、人种、肿瘤细胞DNA倍体形式、血管形成因子和一些分子生物学标记物如P53、P27、bcl-2和Ki-67等均与生化复发有明显的相关性。综合分析大量文献后，表1列出了生化复发患者最终发生肿瘤局部复发或广泛转移的可能性。我们可以发现，前列腺癌根治术后局部复发的可能性在以下几种情况时大于80%：术后三年才发生PSA上升；PDADT（PSA倍增时间）11个月；原发灶Gleason评分6；原发灶病理分期pT3a11-12。前列腺癌根治术后广泛转移的可能性在以下几种情况时大于80%：术后一年内发生PSA上升；PDADT在4-6个月；原发灶Gleason评分在8-10分；原发灶病理分期T3b11-12。表1预测患者将局部复发还是将广泛转移的因子预测因子局部复发广泛转移术后发生PSA上升的时间1年7%93%1-2年10%90%2年61%39%3年74%26%PSADT（PSA倍增时间）11.7个月4.3个月Gleason评分2-4分0%0%5-6分55%45%7分39%61%8-10分11%89%病理分期pT2b40%60%pT3a54%46%pT3b16%84%pTxpN17%93%3生化复发患者全面评估的方法对生化复发患者全面评估的目的是判断患者是否已发生肿瘤的临床复发，如已临床复发则应判断属局限于前列腺窝内局部复发，还是已发生了区域淋巴结转移或远处转移。根据全面评估的结果选择恰当的治疗方案。3.1直肠指检前列腺癌根治术后的生化复发者，在PSA水平较低时直肠指检的意义较小。Obek等报道仅5.5%（4/72）的前列腺癌根治术后生化复发患者能通过直肠指检发现异常13。如果直肠指检发现异常硬结，则应进一步行直肠超声检查及其引导下的穿刺活检。3.2经直肠超声检查和活检直肠超声检查及其引导下的穿刺活检是临床上常用的判断根治术后前列腺窝局部是否复发的方法，活检后明确局部复发的确切位置，有助于制定更加合适的放射治疗照射野。当直肠指检发现前列腺窝肿块或直肠超声发现低回声结节时，穿刺活检可获得80%的确诊率14-15。Connolly等报道2/3患者肿瘤复发发生在吻合口处，其余的复发灶见于膀胱颈部和精囊后间隙。90%的复发灶在超声下呈现出低回声区。活检时PSA的值与活检的结果相关，PSA2.0ng/ml的患者中阳性率为70%16。活检阴性决不表示可以排除局部复发，还应综