抗血小板药的临床选择-课件，幻灯

抗血小板药的临床选择 中国医学科学院血液学研究所 李家增 血小板的生理功能 1. 黏附聚集 2. 血小板因子 3（ 参与凝血过程 3. 释放活性物质 4. 血块回缩 生 理 性 止 血 过 程 限制血流 血管收缩 凝血酶 纤维蛋白 小板释放 （ 血小板聚集成栓 胶原、微纤维 血小板黏附 血管期 细胞期（ 初步止血 ） 血浆期 （ 加固止血 ） 血管受损 血管内皮细胞脱落 酸中毒 缺氧 内毒素等 内皮细胞脱落 内皮下胶原和基底膜 血小板黏附聚集 内皮下胶原和基底膜 酸中毒、缺氧、内毒素等 血小板 动脉硬化斑块形成 动脉斑块 内 皮 下 胶 原 和 基 底 膜 血小板受体 未激活的血小板 接触和聚集 增长的血栓 激活的血小板 继发黏附 滚动 接触 黏附 颗粒释放 扩展 内皮细胞 在内皮下 胶原 初期血小板黏附 血小板聚集 血小板与血栓形成 动脉血栓形成机制 动脉 （ 高流速 ） 、静脉 （ 低流速 ） 下 血 小 板 血流 动 脉 血流 血小板 静 脉 凝 固 系 抗血小板药的类型 口服抗血小板药 阿司匹林 噻氯匹啶（抵克力得） 氯吡格雷（波立维） 西洛他唑（培达） 沙格雷酯（安步乐克） 静脉抗血小板药 静脉抗血小板药 阿昔单抗 替罗非斑 埃替巴肽 奥扎格雷钠 伊洛前列素 抗血小板药的作用机制 环氧化酶抑制剂：阿司匹林 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达） 体抑制剂：氯吡格雷（波立维） 5 羟色胺受体抑制剂：沙格雷酯（安步乐克） 血小板 b / a 拮抗剂：阿昔单抗（ 阿司匹林的抗血小板作用 胶 原 5 羟色胺 血酶 刺激传 递系统 肾上腺素 a+ 释放反应 P a+ P 维蛋白原 聚集 50 年代发现对血小板的作用 70 年代应用于预防动脉血栓 阿司匹林的抗血小板作用 阿司匹林的两难选择 血管内皮细胞膜 血栓素合成酶 磷脂酶 脂 血小板细胞膜 花生四烯酸 管收缩 血管舒张 促进血小板聚集 抑制血小板聚集 磷 脂 环氧合酶 氢过氧化物 前列环素合成酶 x H, et 1, 1993 114 例有反应者和 60 例无反应者的随访超过 24 个月 0 1 5 10 15 20 24 50 100 60 70 80 90 观 察 月 数 无事件患者数 %（ 卒中，心梗，血管性死亡 ） 对阿司匹林反应者和无反应者中 无事件率 （ 卒中 ） 阿司匹林反应者 （ n = 114） 全部患者 （ n = 174） 阿司匹林无反应者 （ n = 60） 阿司匹林抗性可能的原因 原 因 分 析 方 法 非顺应性（ 血清 非类固醇抗炎药相互作用 血清 2 和 24h 标本） 非血小板的 . 31, 591, 2000 阿司匹林抗性 健康受试者 （ n = 8） 24服药后 2 小时 ） 血小板聚集 %）100 80 60 40 20 0 5 胶原 （ g/ n=3） n=5） 无反应者 1000 800 600 400 200 0 1200 有反应者 司匹林有效的疾病及有效剂量 疾 病 每日最低有效剂量（ 有高危的人 75 高 血 压 75 稳定性心绞痛 75 不稳定性心绞痛 75 急性心梗 160 暂时性缺血和缺血性卒中 50 严重的颈动脉狭窄 75 急性缺血性卒中 160 噻氯匹啶和氯吡格雷的抗血小板作用 胶原 5 羟色胺 血酶 激传 递系统 肾上腺素 a+ 释放反应 P a+ P 维蛋白原 聚集 X 氯吡格雷用法常规用量 口服 300 荷量 每日 1 次 75 肠道吸收，肝脏代谢， 尿中排泄 服药后 时达到峰值， 2 小时起效 半衰期为 时 连服 3 7 天后，达到稳定浓度（ L） 停药后作用可延续到 7 10 天，洗脱期长 氯吡格雷的药代动力学 氯吡格雷的 临床应用 适应证 缺血性脑卒中， 周围血管病， 房颤，充血性心衰 告 （ 19 000 例） 低心脑血管血栓病发生率 19 / 1 000 人 氯吡格雷降低心脑血管血栓病发生率 24 / 1 000 人 告 冠脉支架置入后，首要终点（出血，中性粒细胞数 ，血小 板数 ，非心脏病副作用而需停药者）仅为 噻氯匹啶 为 。而重大不良心脏事件（死亡、 靶血管血运重 建） 氯吡格雷 与噻氯匹啶相似 氯吡格雷抗性 氯吡格雷 副作用 1. 常见出血，包括胃肠道出血、紫癜、鼻出血 2. 中性粒细胞减少和血小板减少，有引起再生 障碍性贫血、 报道 3. 胃肠道常见腹痛、消化不良、腹泻、便秘等 4. 斑丘疹、荨麻疹等 5. 头痛、头晕等 西洛他唑的抗血小板作用 胶原 5 羟色胺 血酶 激传 递系统 肾上腺素 a+ 抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放 P a+ P 维蛋白原 聚集 小板惰性化 X X 肠道吸收，肝脏代谢，给药 72 h 后 尿中排泄 作 用快速（ 3.5 h 最强）， 3 h 达到最高血药浓度。有效 浓度 24 h 以上。 72 h 后尿中排泄（连续给予西洛他唑 4 d ， 每日 2 次，未见血药浓度蓄积上升） 洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下降） 不延长出血时间，不增加出血量 西洛他唑的药代动力学 , et 1985, 35 （a）: 1149 西洛他唑的血管扩张作用 0 20 40 60 80 100 120 140 160 1 3 10 30 100 % （ 股动脉） 椎动脉） 颈内动脉） 颈总动脉） 肠系膜上动脉） 肾动脉） n = 5 临床应用 慢性动脉闭塞性疾病引起的缺血症状 外周动脉闭塞性疾病 心脏支架术后预防再狭窄 预防脑卒中再复发 不良反应 头痛，头晕，心悸，可见过敏反应，如皮疹等 西洛他唑的临床应用和不良反应 西洛他唑用法和常规用量 口服 50 100 2 次 / 日 西洛他唑预防卒中的研究结果 （ 脑梗塞再发作 ） of at 26 526 421 466 364 403 327 364 284 297 248 264 219 232 174 204 151 177 129 155 103 116 78 96 386 429 00 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 to 对危险降低 : （ 95% , et J 2000, 9(4) 美国临床试验 19 个中心， 706 例） P = 架内再狭窄率 西洛他唑 对照组 0%西洛他唑预防支架术后 再狭窄的作用 病变节段再狭窄率 40%DS n = 259 n = 267 P = n = 259 n = 264 ， 95% ， 95% 洛他唑 对照组 40% 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 * * * + * + * + 出 血 时 间 * P P 2003 n = 22 * （分） 沙格雷酯的抗血小板作用 胶 原 5 羟色胺 血酶 激传 递系统 肾上腺素 a+ 释放反应 P a+ P 维蛋白原 聚集 X 沙格雷酯 药代动力学 胃肠吸收 ， 1.5 h 达到峰值 ， 持续 4 6 h， 12 h 后 有回复倾向 ， 尿中排泄 临床应用 用于慢性动脉闭塞症 不良反应 皮疹 ， 恶心 ， 胃灼感 ， 胃肠道出血 沙格雷酯的药代动力学和临床应用 安步乐克的用法和常规用量 口服 100 3 次 / 日 阿昔单抗的抗血小板作用 胶 原 5 羟色胺 血酶 激传 递系统 肾上腺素 a+ 释放反应 P a+ P 维蛋白原 聚集 X 药代动力学 药后 10 制血小板聚集 ， 4 h 完全抑制 24 h 回升 ， 48 h 恢复到基础水平的 35% 临床应用 适用于 24 h 内作 顽固性不稳定性 心绞痛和非 Q 波心肌梗死 不良反应 出血 ， 血小板减少 ， 产生人抗嵌合体抗体 （ 可在半年内消失 ） 阿昔单抗的药代动力学和临床应用 联 合 用 药 氯吡格雷 阿司匹林 西洛他唑 阿司匹林 多种药物的抗血小板作用 , et 987, 37: 563 西洛他唑与阿司匹林、噻氯匹啶 抗血小板作用的比较 C A T C T C A T C A T A 100 50 0 原 肾上腺素 花生四烯酸 * * * * C 00 d A 00 d T 00 d * P 试者： 9 名脑血栓患者 服药期间： 1 周 交 叉 双 盲 （ 2 L） （ 2 （ 1 （ 200 血 小 板 聚 集 抑 制 率 （ %） * 01020304050607080 A B e f o A A f t e rC l o p i d o g re l B e f o l o p i d o g re l A f t e rC i l o s t a z o l B e f o i l o s t a z o l A f t e r* * * * * * * * * * * * * :P *:P of in 00mg/d 5mg/d 00mg/d n = 12 D; 2004） 11（ 6）， 600服血小板 b / a 拮抗剂 脉注射血小板 b / a 拮抗 剂 三种抗血小板 b / a 药的比较 项 目 构 抗体片断 环状 6肽 酪氨酸衍生物 剂 量 kg/180g/kg 2 g/kg/kg/kg/排 出 多因素 肾 肾 肾功不良时的剂量 慎用 肌酐 4mg/肌酐 30ml/伴发血小板减少 必须计数血小板 无或很少 无或很少（但应监测血小板） 有关 V 在高危患者 18准用于 准用于 他抗血小板药 产 品 抗血小板机制 血管效应 腺嘌呤环化酶激活剂 （如 似物） 张血管 鸟嘌呤环化酶激活剂 （如 体） 张血管 磷酯酶 制剂 （如 双嘧达莫） 张血管 5 抗剂 （如 血清素引起的聚集 扩张血管 抗剂 起的聚集 不定 成酶抑制剂 不定 抗血小板药的适应证 预防动脉血栓形成：心肌梗死，脑卒中 不稳定心绞痛 周围动脉闭塞症等 出血性疾病 有出血灶，如胃溃疡 血小板减少等 抗血小板药的禁忌证 应用抗血小板药注意事项 合理选择适应证 阿司匹林、