抗血管生成药物研发历程和临床应用

抗血管生成药物 理论发展和临床应用 恶性肿瘤流行病学 据 2009年全球新发生恶性肿瘤患者超过 1000万；高达600 我国每年恶性肿瘤新发病人数约 180亡约140 传统抗细胞增殖治疗的局限性 烷化剂、铂类：结合各个阶段的抗癌抗生素：来自微生物，结合 由基、金属离子结合、膜结合等 植物类：干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻 抗代谢药：干扰核酸 /蛋白质的合成 /代谢 缺乏特异性，对正常细胞产生毒性损伤，导致严重的药物不良反应 化疗杀灭肿瘤细胞多数遵循一级动力学规律 对于“休眠”状态中的肿瘤细胞作用有限 血管 依赖性 理论的 提出 1002; 2971; 3et 983 4989 最初描述血管生成 r 787 一些德国病理学家观察到部分 人类肿瘤高度血管化 , 从而提出 新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用 1 1800 里程碑的发表 : 出 肿瘤生长是血管生成依赖的 2 1971 血管生成？ 血管生成是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的脉管通过出芽和生长的方式而实现。 该过程由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。 血管生成是实体瘤出现恶性进展所必需的。 T, T, of in 001;19:1207血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过 2处于静息期 肿瘤细胞分泌大量使供应肿瘤的血管生成 拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移 微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用 989; 971 肿瘤血管生成非常复杂： 多种细胞和因子牵涉其中 et 38(7070):967 74, 005 as 最为关键 肿瘤血管生成过程受到诸多因素的 影响 ，其中血管生长因子直接作用于血管内皮细胞 , 发挥中心调控作用。 2结合，刺激内皮细胞 的生长，是血管形成的关键因子 易漏和扭曲 不成熟 . et 2000; 36: 81 N et 2000; 124:1061 T et 000;83:63 A et J 2000;92:1065 A, , et J 2002, 196 ( 11 ) : 149721. 005; 2. et 997 3. et J 003; 4. et 997 瘤血管退化 存活血管正常化 抑制新生血管的再生 1. et 996;93:14765 70. 2. G et 004;10:145 7. G et 000;60:5565 70. P, . 005;65:671 80. et 996;56:4032 9. et 998;35:1 10. K. 001;7:987 9. K. 005;307:58 62. 9. S et 995;95:1789 97. 维持正常的且具功能的血管结构 有效改善 药 物的运 输 能力 抑制 肿 瘤生 长 和 转 移 抗 在临床前模型中 天 : 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡 抑制 （ A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （ B） 治疗 1天后， 腔管关闭，部分血管血流减少 1et 005 2et 2004;64:37313et 004; 4et 2004 抑制 （ A）中清楚可见的内皮芽生在 B）。此外，正常化血管系统的周皮细胞覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（ C）。 在肿瘤中， 织间压增高， 导致传统抗肿瘤治疗疗效受限 残留肿瘤血管系统 的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状 更加规则 13 在小鼠模型中，植入肿瘤细胞及抗 对照组 抗 *抗 L et 2004;7:225植入前 1天后 6天后 9天后 004. 植入前 1天后 6天后 9天后 抑制 抗血管生成治疗抗细胞增殖治疗 抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药 肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压 ，药物递送 残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长 肿瘤血管的退化 切断肿瘤细胞营养供给 存活血管的正常化 血浆渗漏 组织间压 药物递送 抑制新生和再生血管的生长 持续抑制残存和新生肿瘤细胞 et 004; 005 抗血管生成 抗细胞增殖 通过抑制 多种通路 受体 离子通道 通透性 抑制 (贝伐珠单抗 ) 抑制 的抗体 可溶性 (抑制 ( P P P P P P P P P P P P 迁移，通透性， 存 淋巴血管形成 血管形成 减少有活性的 破坏 针对 制剂类型 作用 主要靶点 代表制剂 抗 体 结合和中和游离的 伐珠单抗 抗 体 通过与受体结合阻断 可溶性 合和中和游离的 小分子 接作用于 断 3拉非尼）， 尼替尼） 008 贝伐珠单抗：靶向精确抑制 伐珠单抗 P P P P 肿瘤细胞的生长、增殖、迁移、存活信号转导通路 X 首个抑制 重组、人源化、单克隆抗 93%的氨基酸序列源于人类 7%的氨基酸序列源于鼠类抗体 分子量约为 149000道尔顿 精确抑制 制血管生成 ,抑制肿 瘤生长 贝伐珠单抗的多个临床适应证已陆续在美国或欧盟得以批准 在多种肿瘤类型中的有效性 1 7 在 5个适应证中的一线和二线治疗的生存获益 1 7 仅抑制 非目标 ” 通路，不会因此产生相关后果 良好的安全性，可控的不良事件 6 持续应用贝伐珠单抗治疗至疾病进展时，可获得理想的临床效果 7 在跨线治疗和多种方案中都可能有效且安全 8 贝伐珠单抗精确抑制 1. et 004;350:2335 42; 2. et J 007;1539 44; 3. et J 008;26(15S):036;4. et 2006;355:2542 50; 5. et 007; 370(9605):2103 11; 6. 010; 7. et J 008;26(12):2013 9; 8. et J 2008:5326 34 贝伐珠单抗 : 获批的 5个适应证 2004 2006 2007 st S st S st U st U st U U 2005 S 2008 2009 S nd S st st S 任何化疗方案联合 1st nd U 发性或晚期 010 伐珠单抗： 1. et N 2004;350:2335 42 2. et J 2007:1539 44 治疗至疾病进展 (n=291) + 0mg/kg n=286) 0mg/kg n=243) 中止入组 既往治疗过的 (n=822) + n=411) + mg/kg n=402) 治疗至疾病进展 治疗至疾病进展 一线 n=813) 32002 1 伐珠单抗 ： 首 个被证实在一线治疗中延长 风险 比 et N 2004;350:2335 42 1年生存率 74% 3% 率0 6 12 18 24 30 月 ) n=402) n=411) p 3级 , 可增至 伤口愈合 贝伐珠单抗治疗 (始前 28胃肠穿孔 可达 2% 010 小 结 贝伐珠单抗是抗血管生成治疗的基石 5个适应证均有显著的生存获益 ( /或 1 5 大量临床研究项目正在进行中，包括重要的生物标记物部分 在 50多种肿瘤中，超过 500项临床研究正在开展中 6 贝伐珠单抗在更广泛的肿瘤类型中，继续扩展其具有临床意义的获益 全球已有超过 800,000 患者应用贝伐珠单抗进行治疗 7 1. et 004; 2. et J 007; 3. et J 008; 4. et 2006; 5. et 007; 010 抗血管生成药物副反应发生机制 大部分副反应是因为 伤口愈合综合征、 出血、 高血压 血栓事件 心功能不全 蛋白尿 抗血管生成药物副反应可能发生机制总结 副反应 可能的发生机制 高血压 血管密度减少 蛋白尿 肾小球 滤过屏障损伤 血栓性微血管病 出血 修复性血管生成抑制 血小板功能抑制 血栓事件 内皮细胞凋亡 血小板内皮细胞稳态破坏，血小板聚集 细胞外基质暴露 胃肠道穿孔 修复性血管生成抑制 胃肠道管壁缺血 血小板功能抑制 伤口愈合综合征 修复性血管生成抑制 血小板功能抑制 不同抗血管生成药物的副反应不同 单抗和 药物特点 药物分类 单抗 要靶点 3, ( 胞外作用：阻断配体与受体的 结合 胞内：抑制 酶信号途径 药物半衰期 长 (20 天 ) 短 (2+，需进一步检查 24小时尿蛋白定量 患者在终止贝伐珠单抗治疗后仍应每 3月一次检测 24小时尿蛋白，直到 24小时尿蛋白 2g：暂停贝伐珠单抗治疗并在下一次治疗周期前复查。若尿蛋白水平 级 肾病综合征 应永久终止贝伐珠单抗治疗 蛋白尿 1级 轻度，不需要干预治疗 无需暂停贝伐珠单抗治疗 2级 出现症状，需要干预治疗 3级 需要输血 应永久终止贝伐珠单抗治疗 4级 出现危及生命的后果，多数需要采取紧急措施 出血 出现严重出血或者近期曾有咯血的患者（ 1/2茶匙献血）不应该接受贝伐珠单抗治疗 发生颅内出血的病例应中断贝伐珠单抗治疗 可能的风险因子 预防与监测 处理 有蒽环类药物治疗史 有左胸壁放疗史 其他：曾经患有冠心病 或者同时应用心脏毒性 药物 在患有临床明显的心血管疾病或先前曾经患有充血性心力衰竭的患者中，采用贝伐珠单抗治疗时应该慎重 3有动脉血栓栓塞事件史 年龄 65 岁 应警惕有动脉血栓栓塞史 或 年龄 65 岁的患者 对于高危患者可以考虑给 予预防性的 发生任何级别即中止贝伐珠单抗治疗 有动脉血栓栓塞事件史 年龄 65 岁 检查是否深静脉血栓 4级：中止贝伐珠单抗治疗 3级或者偶然发现的肺栓塞：暂停治疗 2周直到抗凝治疗稳定维持，并严密监测患者 少见不良事件的处理 2008;6:327(贝伐珠单抗 可能的风险因子 预防与监测 处理 未知 手术后 28天后或者手术伤口完全愈合后开始治疗 治疗期间需暂停 8周后方行择期手术 治疗期间进行紧急手术者，须严密监测伤口愈合情况 任何伤口愈合障碍发生后须待其完全缓解后方可开始贝伐珠单抗治疗 若发生 瘘管 、腹腔内脓肿或伤口开裂等情况，中止贝伐珠单抗治疗 未知 警惕有腹腔内炎症的患者 监测穿孔的症状与体征（疼痛、发热、腹膜炎） 出现胃肠道穿孔或者 4级瘘管的患者中止治疗 出现胃肠道穿孔的患者中止治疗 少见不良事件的处理（续） 2008;6:327(贝伐珠单抗 抗血管生成药物安全性小结 抗血管生成治疗药物副反应不同于传统化疗药物副反应 大部分副反应是因为 抗血管生成